Marcadors genètics d'eficàcia i toxicitat en el tractament del càncer colorectal

Abstract

El càncer colorectal (CCR) és una neoplàsia molt freqüent que causa una elevada mortalitat arreu del món. Els fàrmacs més utilitzats en el seu maneig són quimioteràpics (fluoropirimidines, oxaliplatí i irinotecan), agents biològics contra el receptor del factor de creixement epidèrmic (fàrmacs anti-EGFR, com el cetuximab i el panitumumab) i antiangiogènics (fàrmacs anti-VEGF, com el bevacizumab i l’aflibercept). Malgrat els avenços produïts en els últims anys, l’efectivitat d’aquests fàrmacs continua essent limitada. A més, cal tenir en compte l’elevat cost i toxicitat de molts d’aquests tractaments. És per això que la identificació de marcadors pronòstics i predictius que contribueixin a la individualització terapèutica en CCR i a un ús més cost-efectiu dels seus agents terapèutics és altament interessant.

Aquesta tesi s’ha centrat en la identificació de marcadors genètics d’eficàcia i toxicitat en CCR. El primer estudi ha analitzat si 28 polimorfismes en gens pertanyents a la via del VEGF afecten el pronòstic de pacients amb càncer de còlon d’estadis II-III. Els resultats mostren que els rs9513070 (VEGFR1), rs1137282 (KRAS) i rs35251833 (ITGAV) en modifiquen el pronòstic. Pel que fa a l’irinotecan, la present tesi conté diversos estudis, els resultats dels quals confirmen el paper de l’al·lel UGT1A1*28 com a marcador de toxicitat greu induïda per aquest fàrmac. També es descriu que l’al·lel UGT1A1*37 podria tenir un paper semblant. En canvi, l’al·lel CYP3A4*20 no sembla ser crític en l’aparició d’efectes adversos. A més, s’ha trobat que l’rs1128503 (ABCB1) prediu el desenvolupament de toxicitat gastrointestinal greu (diarrea i mucositis) secundària al tractament amb irinotecan i que l’rs2032582 també està associat al desenvolupament de mucositis greu. A més d’això es presenten els resultats d’un assaig clínic fase II que mostra que els pacients amb genotip UGT1A1*1/*1 o UGT1A1*1/*28, en ser tractats amb dosis d’irinotecan superiors a les estàndard de l’esquema FOLFIRI, presenten una millor taxa de resposta objectiva sense un increment significatiu de la toxicitat. Finalment, el darrer estudi de la tesi s’ha centrat en la cerca de noves variants somàtiques de resistència als agents anti-EGFR. Aquest estudi mostra la rellevància dels gens relacionats amb la insulina i dels gens de la família LRIG en la resistència primària a aquests fàrmacs. En concret, descriu que diverses variants genètiques en IGF1R (I668N i E1218K), IRS2 (T1156M), LRIG1 (T152T), LRIG2 (S697L), LRIG3 (V812M), NRAS (G115Efs*46) i PDGFRA (T301T) són predictives de manca de resposta terapèutica. No s’identifica cap variant somàtica predictiva de bona resposta als fàrmacs anti-EGFR.

Colorectal cancer (CRC) is a common neoplasm that causes high mortality worldwide. The drugs most frequently used for its treatment are chemotherapies (fluoropyrimidines, oxaliplatin and irinotecan), biological agents against the epidermal growth factor receptor (anti-EGFR drugs, such as cetuximab and panitumumab) and antiangiogenic drugs (anti-VEGF drugs, such as bevacizumab and aflibercept). Despite advances in recent years, the effectiveness of these drugs remains limited. Additionally, the high cost and toxicity of many of these therapies must be considered. Identification of prognostic and predictive markers that contribute to therapeutic individualization in CRC and to more cost-effective use of medications is therefore of particular interest.

This thesis focused on the identification of genetic markers of efficacy and toxicity in CRC. The first study analysed whether 28 polymorphisms in genes belonging to the VEGF pathway affected the prognosis of stage II-III colon cancer patients. The results showed that rs9513070 (VEGFR1), rs1137282 (KRAS) and rs35251833 (ITGAV) modified their prognosis. Regarding irinotecan, the present thesis contains several studies, the results of which confirm the role of the UGT1A1*28 allele as a marker of irinotecan-induced severe toxicity. It is also shown that the UGT1A1*37 allele could play a similar role. In contrast, the CYP3A4*20 allele does not appear to be critical for the occurrence of side effects. In addition, it was found that rs1128503 (ABCB1) predicts the development of severe gastrointestinal toxicity (diarrhoea and mucositis) secondary to irinotecan treatment and that rs2032582 is also associated with the development of severe mucositis. Furthermore, the results of a phase II clinical trial showed that patients harbouring the UGT1A1*1/*1 or UGT1A1*1/*28 genotypes undergoing the FOLFIRI scheme with higher than standard doses of irinotecan achieved a better objective response rate without a significant increase in toxicity. The last study in this thesis was focused on the search for new somatic variants of primary resistance to anti- EGFR agents. The findings showed the relevance of insulin-related genes and LRIG family genes on anti- EGFR response. Specifically, it identified several genetic variants in IGF1R (I668N and E1218K), IRS2 (T1156M), LRIG1 (T152T), LRIG2 (S697L), LRIG3 (V812M), NRAS (G115Efs*46) and PDGFRA (T301T) as determinants of resistance to EGFR blockade. No somatic variants predicting good response to anti-EGFR antibodies were identified.