Influencia de variantes genéticas en la respuesta al tratamiento con estatinas. estudio prospectivo y multicéntrico

Abstract

Les estatines són fàrmacs inhibidors de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), enzim limitant en la síntesi de colesterol. El seu ús està àmpliament estès en prevenció primària i secundària de la ateroesclerosi a causa del seu efecte hipolipemiant. No obstant això, la resposta terapèutica presenta gran variabilitat interindividual tant en la disminució de la concentració plasmàtica de colesterol LDL (c-LDL) com en l’augment de la concentració plasmàtica de colesterol HDL (c-HDL). Per això, en els darrers anys ha pres força la hipòtesi de l’existència d’una contribució genètica a la variabilitat interindividual observada. En aquest context, s’ha proposat l’estudi d’algunes variants genètiques de gens implicats en el metabolisme i en el transport lipídic (CETP -cholesteryl ester transfer protein-, ABCA1 -binding cassette subfamily A member 1- i KIF6 -Kinesin Family Member 6- ) i en la farmacocinètica de les estatines (CYP2D6 -cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6- i CYP2C9 -cytochrome P450 family 2 subfamily D member 9- ), l’evidència científica dels quals no està encara demostrada. La hipòtesi de la present tesi és que les variants genètiques seleccionades influeixen en l’eficàcia del tractament amb estatines. La confirmació d’aquesta relació permetria millorar la individualització del tractament, duent a terme una medicina personalitzada i cost efectiva. S’ha realitzat un estudi prospectiu i multicèntric que ha inclòs 344 pacients i s’ha estudiat la influència de variants genètiques dels gens esmentats en l’eficàcia al tractament amb simvastatina, atorvastatina i rosuvastatina. Les variants genètiques incloses han estat: rs708272 i rs5882 del gen CETP, rs2230806 del gen ABCA1, rs20455 del gen KIF6, rs35742686, rs3892097 i rs5030655 del gen CYP2D6 i rs1799853 i rs1057910 del CYP2C9. Per a estudiar la influència genètica sobre l’eficàcia del tractament, es van realitzar models de regressió multivariant que van analitzar la consecució dels objectius terapèutics basats en les concentracions plasmàtiques de c-LDL o colesterol no-HDL (c-NoHDL), així com també la variació percentual en el perfil lipídic post-tractament. S’ha comprovat que les variants rs2230806 del gen ABCA1 i rs35742686 del gen CYP2D6 influeixen en la resposta al tractament amb estatines. Els pacients portadors d’aquestes variants tenen menor probabilitat d’arribar als objectius terapèutics per a la concentració plasmàtica de c-LDL o de c-NoHDL. Quantitativament, el genotip TT de la variant ABCA1 (rs2230806) condiciona un descens de c-LDL un 12% menor en el cas de la simvastatina i atorvastatina que els CT o CC. D’altra banda, les variants rs708272 i rs5882 del gen CETP també influeixen en la resposta al tractament amb rosuvastatina, encara que es requereix d’una major grandària mostral per a corroborar aquests resultats. També s’ha demostrat que la variant rs20455 del gen KIF6 influeix en la resposta al tractament amb simvastatina i atorvastatina. Concretament, els homozigots de la variant (genotip CC) presenten una disminució un 8,1% menor de les concentracions plasmàtiques de c-LDL o de c-NoHDL, i per tant responen pitjor al tractament hipolipemiant que els pacients amb els genotips TT o CT. En relació a la rosuvastatina, els pacients portadors de la variant genètica després del tractament farmacològic tenen un augment de c-HDL un 22% menor comparat amb els pacients que no tenen la variant.

Tenint en compte els resultats de la present tesi doctoral, la inclusió de l’estudi de les variants genètiques en la pràctica clínica podria ser de gran interès per a la individualització del tractament amb estatines, aconseguint una millora en la consecució dels objectius terapèutics c-LDL o de c-NoHDL en aquests pacients, la qual cosa permetria reduir, en definitiva, el risc cardiovascular.

Las estatinas son fármacos inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), enzima limitante en la síntesis de colesterol. Su uso está ampliamente extendido en prevención primaria y secundaria de la ateroesclerosis debido a su efecto hipolipemiante. Sin embargo, la respuesta terapéutica presenta gran variabilidad interindividual tanto en la disminución de la concentración plasmática de colesterol LDL (c-LDL) como en el aumento de la concentración plasmática de colesterol HDL (c-HDL). Por ello, en los últimos años ha ido creciendo la hipótesis de la existencia de una contribución genética que explicaría esta variabilidad.

En este contexto, se ha propuesto el estudio de algunas variantes genéticas de genes implicados en el metabolismo y en el transporte lipídico (CETP -cholesteryl ester transfer protein-, ABCA1 -binding cassette subfamily A member 1- y KIF6 -Kinesin Family Member 6- ) y en la farmacocinética de las estatinas (CYP2D6 -cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6- y CYP2C9 -cytochrome P450 family 2 subfamily D member 9- ), cuya evidencia científica no está aún demostrada.

La hipótesis de la presente tesis es que las variantes genéticas seleccionadas influyen en la eficacia del tratamiento con estatinas. La confirmación de esta relación permitiría mejorar la individualización del tratamiento, llevando a cabo una medicina personalizada y coste efectiva.

Se ha realizado un estudio prospectivo y multicéntrico que ha incluido 344 pacientes y se ha estudiado la influencia de variantes genéticas de los genes mencionados en la eficacia al tratamiento con simvastatina, atorvastatina y rosuvastatina. Las variantes genéticas incluidas han sido: rs708272 y rs5882 del gen CETP, rs2230806 del gen ABCA1, rs20455 del gen KIF6, rs35742686, rs3892097 y rs5030655 del gen CYP2D6 y rs1799853 y rs1057910 del CYP2C9.

Para estudiar la influencia genética sobre la eficacia del tratamiento, se realizaron modelos de regresión multivariante que analizaron por un lado la consecución de los objetivos terapéuticos en base a las concentraciones plasmáticas de c-LDL o colesterol no-HDL (c-NoHDL), y por otro el cambio porcentual en el perfil lipídico post-tratamiento.

Se ha comprobado que las variantes rs2230806 del gen ABCA1 y rs35742686 del gen CYP2D6 influyen en la respuesta al tratamiento con estatinas. Los pacientes portadores de estas variantes tienen menor probabilidad de llegar a los objetivos terapéuticos para la concentración plasmática de c-LDL o de c-NoHDL. Cuantitativamente, el genotipo TT de la variante ABCA1 (rs2230806) condiciona un descenso de c-LDL un 12% menor en el caso de la simvastatina y atorvastatina que los CT o CC. Por otro lado, las variantes rs708272 y rs5882 del gen CETP parecen también influir en la respuesta al tratamiento con rosuvastatina, aunque se requiere de un mayor tamaño muestral para corroborar estos resultados.

También se ha demostrado que la variante rs20455 del gen KIF6 influye en la respuesta al tratamiento con simvastatina y atorvastatina. Concretamente, los homocigotos de la variante (genotipo CC) presentan una disminución un 8,1% menor de las concentraciones plasmáticas de c-LDL o de c-NoHDL, y por tanto responden peor al tratamiento hipolipemiante que los pacientes con los genotipos TT o CT. En relación con la rosuvastatina, los pacientes portadores de la variante genética después del tratamiento farmacológico tienen un aumento de c-HDL un 22% menor comparado con los pacientes que no tienen la variante.

Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en la presente tesis doctoral, la inclusión del estudio de las variantes genéticas en la práctica clínica podría ser de gran interés para la individualización del tratamiento con estatinas, consiguiendo una mejora en la consecución de los objetivos terapéuticos c-LDL o de c-NoHDL en estos pacientes, lo que permitiría reducir, en definitiva, el riesgo cardiovascular.

Statins are drugs that inhibit 3-hydroxy-3-methyl-glutaril- CoA reductase, a rate limiting enzyme of the colesterol synthesis pathway. Statins are widely used for the primary and secondary prevention of atherosclerosis. However, patient responses to these drugs are highly variable with respect to reducing plasma concentrations of LDL cholesterol (LDL-C) and increasing plasma concentrations of HDL colesterol (HDL-C). The impact that genetic variants may have on the effectiveness of statins therapy is currently being investigated with the aim of reaching personalized and cost-effective treatments. In this context, the study of genetic variants within genes involved in lipid transport and metabolism (CETP -cholesteryl ester transfer protein-, ABCA1 -binding cassette subfamily A member 1- and KIF6 -Kinesin Family Member 6- ) and in statin pharmacokinetics (CYP2D6 -cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6- and CYP2C9 -cytochrome P450 family 2 subfamily D member 9- ), whose scientific evidence remains unconfirmed. In order to more deeply understand the impact of these gene variants on the efficacy of statin treatment, a prospective and multicenter study including 344 patients was performed to determine the influence of the following gene variants on patient response to simvastatin, atorvastatin, and rosuvastatin: the CETP variants rs708272 and rs5882, the ABCA1 variant rs2230806, the CYP2D6 variants rs35742686, rs3892097, and rs5030655, and the CYP2C9 variants rs1799853 and rs1057910. The efficacy of statin treatment was determined using multivariate regression models to analyze both the achievement of lipid therapeutic targets and the percentual variation in lipid profiles before and after therapy. ABCA1 variant rs2230806 and CYP2D6 rs35742686 influence patient response to treatment with statins. Variant carriers are less likely to achieve LDL-C or cholesterol non-HDL (non-HDL-C) therapeutic targets. In addition, carriers of the TT genotype of rs2230806 have a 12% lower LDL-C in response to treatment with simvastatin and atorvastatin than CT or CC genotype. CETP gene variants rs708272 and rs5882 affect patient responses to rosuvastatin, however a larger sample size is required to corroborate these results.

The rs20455 C variant of the KIF6 gene also influences treatment response when using simvastatin and atorvastatin. Homozygous patients for the variant (CC genotype) had a smaller decrease (8.1%) in the LDL-C and non-HDL-C. Therefore, these patients did not respond as well to hypolipidemic therapies as patients who were homozygous (TT) or heterozygous (TC). Regarding to rosuvastatin treatment, C variant is associated with a less pronounced increase (22%) in HDL-C compared to patients without the variant.

Taking into account the results obtained in the present doctoral thesis, the study of these genetic variants in the clinical practice could be a powerful tool to personalize patient treatment, improving the achievement of therapeutical goals and, ultimately, decreasing the overall cardiovascular risk.