Scalable agent-based model simulation using distributed computing on system biology

Abstract

El modelat basat en agents és una eina informàtica molt útil que permet simular un comportament complex utilitzant regles tant a escales micro com macro. La complexitat d’aquest tipus de modelat està en la definició de les regles que tendran els agents per definir elements estructurals o els patrons de comportament estàtics i/o dinàmics. La present tesis aborda la definició de models complexos de xarxes biològiques que representen cèl·lules canceroses per obtenir comportaments sobre diferents escenaris mitjançant simulació i conèixer l’evolució del procés de metàstasi per a usuaris no-experts en sistemes de còmput. A més es desenvolupa una prova de concepte de com incorporar tècniques d’anàlisi de xarxes dinàmiques i d’aprenentatge automàtic en els models basats en agents a partir del desenvolupament d’un sistema de simulació federat per millorar el procés de presa de decisions. Per al desenvolupament d’aquesta tesi s’ha tingut que abordar, des del punt de vista de la simulació, la representació de xarxes biològiques complexes basades en grafs i investigar com integrar la topologia i funcions d’aquest tipus de xarxes interactuant amb un model basat en agents. En aquest objectiu, s’ha utilitzat el model ABM com a base per a la construcció, agrupament i classificació dels elements de la xarxa i que representen l’estructura d’una xarxa biològica complexa i escalable. La simulació d’un model complex de múltiples escales i múltiples agents, proporciona una eina útil per a que un científic, no-expert en computació, pugui executar un model complex i paramètric i utilitzar-ho com a eina d’anàlisi d’escenaris o predicció de variacions segons els diferents perfils de pacients considerats. El desenvolupament s’ha centrat en un model de tumor basat en agents que ha evolucionat des d’un model ABM simple i bé conegut, al qual se li han incorporat les variables i dinàmiques referenciades per l’Hallmarks of Cancer, fins a un models basat en grafs. Aquest model, basat en grafs, permet representar a diferents nivells d’interacció i dinàmiques dins de les cèl·lules en l’evolució d’un tumor que permet diferents graus de representacions (a nivell molecular/cel·lular). Tot això s’ha posat en funcionament en un entorn de simulació i ha creat un flux de treball (workflow) per construir una xarxa escalable complexa basada en un escenari de creixement tumoral i on s’apliquen tècniques dinàmiques per conèixer el creixement de la xarxa tumoral sobre diferents patrons. L’experimentació s’ha realitzat utilitzant l’entorn de simulació desenvolupat considerat l’execució de models per a diferents perfils de pacients, com a mostra de la seva funcionalitat, per a paràmetres d’interès per a l’expert no-informàtic com per exemple l’evolució del volum del tumor. L’entorn ha estat dissenyat per descobrir i classificar subgrafs del model de tumor basat en agents, que permetran distribuir els models en un sistema de còmput d’altes prestacions per poder analitzar escenaris complexos i/o diferents perfils de pacients amb patrons tumorals amb un alt nombre de cèl·lules canceroses en un temps reduït.

El modelado basado en agentes es una herramienta computacional muy útil que permite simular un comportamiento complejo utilizando reglas tanto en escalas micro como macro. La complejidad de este tipo de modelado radica en la definición de las reglas que tendrán los agentes para definir los elementos estructurales o los patrones de comportamiento estáticos y/o dinámicos. La presente tesis aborda la definición de modelos complejos de redes biológicas que representan células cancerosas para obtener comportamientos sobre diferentes escenarios mediante simulación y conocer la evolución del proceso de metástasis para usuarios no expertos en sistemas de cómputo. Además se desarrolla una prueba de concepto de cómo incorporar técnicas de análisis de redes dinámicas y de aprendizaje automático en los modelos basados en agentes a partir del desarrollo de un sistema de simulación federado para mejorar el proceso de toma de decisiones. Para el desarrollo de esta tesis se han tenido que abordar, desde el punto de vista de la simulación, la representación de redes biológicas complejas basadas en grafos e investigar como integrar la topología y funciones de este tipo de redes interactuando un modelo basado en agentes. En este objetivo, se ha utilizado el modelo ABM como base para la construcción, agrupamiento y clasificación de los elementos de la red y que representan la estructura de una red biológica compleja y escalable. La simulación de un modelo complejo de múltiples escalas y múltiples agentes, proporciona una herramienta útil para que un científico, no-experto en computación, pueda ejecutar un modelo complejo paramétrico y utilizarlo como herramienta de análisis de escenarios o predicción de variaciones según los diferentes perfiles de pacientes considerados. El desarrollo se ha centrado en un modelo de tumor basado en agentes que ha evolucionado desde un modelo ABM simple y bien conocido, al cual se le han incorporado las variables y dinámicas referenciadas por el Hallmarks of Cancer, a un modelo complejo basado en grafos. Este modelo, basado en grafos, se utiliza para representar a diferentes niveles de interacción y dinámicas dentro de las células en la evolución de un tumor que permite diferentes grado de representaciones (a nivel molecular/celular). Todo ello se ha puesto en funcionamiento en un entorno de simulación y se ha creado un flujo de trabajo (workflow) para construir una red escalable compleja basada en un escenario de crecimiento tumoral y donde se aplican técnicas dinámicas para conocer el crecimiento de la red tumoral sobre diferentes patrones. La experimentación se ha realizado utilizando el entorno de simulación desarrollado considerado la ejecución de modelos para diferentes perfiles de pacientes, como muestra de su funcionalidad, para calcular parámetros de interés para el experto no-informático como por ejemplo la evolución del volumen del tumor. El entorno ha sido diseñado para descubrir y clasificar subgrafos del modelo de tumor basado en agentes, que permitirá distribuir los modelos en un sistema de cómputo de altas prestaciones y así poder analizar escenarios complejos y/o diferentes perfiles de pacientes con patrones tumorales con un alto número de células cancerosas en un tiempo reducido.

Agent-based modeling is a very useful computational tool to simulate complex behavior using rules at micro and macro scales. This type of modeling’s complexity is in defining the rules that the agents will have to define the structural elements or the static and dynamic behavior patterns. This thesis considers the definition of complex models of biological networks that represent cancer cells obtain behaviors on different scenarios by means of simulation and to know the evolution of the metastatic process for non-expert users of computer systems. Besides, a proof of concept has been developed to incorporate dynamic network analysis techniques and machine learning in agent-based models based on developing a federated simulation system to improve the decision-making process. For this thesis’s development, the representation of complex biological networks based on graphs has been analyzed, from the simulation point of view, to investigate how to integrate the topology and functions of this type of networks interacting with an agent-based model. For this purpose, the ABM model has been used as a basis for the construction, grouping, and classification of the network elements representing the structure of a complex and scalable biological network. The simulation of complex models with multiple scales and multiple agents provides a useful tool for a scientist, non-computer expert to execute a complex parametric model and use it to analyze scenarios or predict variations according to the different patient’s profiles. The development has focused on an agent-based tumor model that has evolved from a simple and well-known ABM model. The variables and dynamics referenced by the Hallmarks of Cancer have been incorporated into a complex model based on graphs. Based on graphs, this model is used to represent different levels of interaction and dynamics within cells in the evolution of a tumor with different degrees of representations (at the molecular/cellular level). A simulation environment and workflow have been created to build a complex, scalable network based on a tumor growth scenario. In this environment, dynamic techniques are applied to know the tumor network’s growth using different patterns. The experimentation has been carried out using the simulation environment developed considering the execution of models for different patient profiles, as a sample of its functionality, to calculate parameters of interest for the non-computer expert, such as the evolution of the tumor volume. The environment has been designed to discover and classify subgraphs of the agent-based tumor model to execute these models in a high-performance computer system. These executions will allow us to analyze complex scenarios and different profiles of patients with tumor patterns with a high number of cancer cells in a short time.