Análisis de factores pronósticos clínicos y biológicos en el linfoma difuso de célula grande B tratado con R-Chop con o sin radioterapia

Abstract

[spa] El linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) constituye un grupo heterogéneo de linfomas desde el punto de vista biológico y clínico. En torno al 20-40% de los pacientes recaen por lo que es importante buscar marcadores pronósticos para tratar de forma diferencial aquellos casos menos susceptibles de ser curados con tratamiento convencional. Con este propósito, hemos estudiado distintos marcadores pronósticos en una serie homogéneamente tratada con R-CHOP con o sin radioterapia para evaluar su capacidad de influir en nuestras decisiones de manejo terapéutico. Desde el punto de vista de los factores relacionados con el tratamiento, la dosis intensidad relativa (DIR) es ampliamente conocida en linfoma Hodgkin pero hay menos evidencias en LBDCG. Mediante este trabajo analizamos la DIR tanto en una cohorte tratada con R-CHOP21 como con R-CHOP14. En nuestra serie no encontramos diferencias en términos de respuesta y supervivencia entre los pacientes tratados con R-CHOP21 o R-CHOP14, lo cual coincide con lo reportado en los ensayos fase III. Se observó una tendencia a una mayor tasa de reducción de DIR en el grupo de RCHOP14. Sin embargo, el impacto de la reducción de la DIR en la respuesta y supervivencia se observó únicamente en el grupo de R-CHOP21. Por tanto, si evitáramos la reducción de la DIR, los regímenes de R-CHOP21 y R-CHOP14 serían equivalentes en términos de respuesta y supervivencia. En pacientes tratados con RCHOP21 se recomiendan, por tanto, medidas de soporte para evitar estas reducciones. Desde el punto de vista de factores clínicos, se han propuesto numerosos índices pronósticos. El más importante y mayormente usado es el índice pronóstico internacional (IPI), posteriormente validado en la era de Rituximab (R-IPI). Sin embargo, el R-IPI a pesar de ser un buen índice, carece de la habilidad de identificar un grupo de muy alto riesgo en la era de Rituximab: el grupo de alto riesgo del R-IPI tiene una supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP) a los 4 años mayor del 50%. En los últimos años, se han hecho esfuerzos para intentar mejorar la habilidad discriminativa del IPI, como el NCCN-IPI. En la era pre-Rituximab también se generó el Tumor Score (TS) considerando exclusivamente variables relacionadas con el tumor. En el presente trabajo, se realizó la validación del TS en la era de Rituximab y se confirmó que todas las variables incluidas en el TS original mantenían un papel pronóstico independiente. Asimismo, el TS demostró una mejor identificación de los pacientes de alto riesgo en comparación con el IPI o el NCCN-IPI. Por otra parte, generamos por primera vez un nuevo índice pronóstico con la inclusión de variables del hemograma (ratio linfocitos/monocitos y amplitud de la distribución eritrocitaria) y la beta-2-microglobulina al diagnóstico que es de fácil obtención en la práctica clínica. En comparación con el R-IPI, este nuevo índice demostró una mejor identificación del subgrupo de muy mal pronóstico tanto para SLP como para SG. Asimismo, con este nuevo índice se confirmó un mejor poder discriminativo tanto para SLP como SG. Por último, desde el punto de vista biológico, estudios previos sugieren que los microRNAs (miRNAs) podrían tener un potencial papel pronóstico en pacientes con linfoma. Nosotros identificamos 3 miRNAs (miRNA-1244, miRNA-193-5p y miRNA- 1231) con papel pronóstico tanto para SLP como para SG. Estos pacientes podrían ser susceptibles de ser tratados con mayor o menor intensidad o con la adición de nuevos fármacos.

[eng] Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) is a heterogeneous subtype from a biological and clinical point of view. Around 20-40% of the patient´s relapse, so it is important to identify a high-risk population that could benefit from different therapeutic approaches. For this purpose, we have analyzed different prognostic markers in a series homogeneously treated with R-CHOP with or without radiotherapy to evaluate their capacity to influence our therapeutic decisions. Regarding factors related to the treatment, the relative dose intensity (RDI) is a wellknown prognostic factor in Hodgkin lymphoma, but scarce information has been published in DLBCL. Our study analyzed the prognostic impact of RDI in two cohorts of DLBCL patients treated with R-CHOP21 or R-CHOP14 to evaluate its differential impact when increasing dose density. In our series there were no differences in terms of response or survival between patients treated with R-CHOP21 or R-CHOP14, which coincides with reported phase III clinical trials. A higher rate of RDI reduction was observed in the R-CHOP14 group. However, the impact of RDI reductions on response and survival was only observed in the R-CHOP21. We can conclude that R-CHOP21 and R-CHOP14 are equivalent regimens in terms of response and survival only if RDI reductions are avoided. For patients receiving R-CHOP21 we recommend using clinical and support measures in order to avoid RDI reductions. Regarding clinical factors, several scores have been developed. The International Prognostic Index (IPI), lately validated in the rituximab era (R-IPI), has been the most widely used. However, despite being a good prognostic score, it cannot identify a very high-risk subset in the Rituximab era: the high-risk group of R-IPI has a 4-year overall survival (OS) and progression free survival (PFS) higher than 50%. Several attempts have been made to try to improve R-IPI such as the NCCN-IPI. Also, in pre-Rituximab era the Tumor Score (TS) was reported exclusively considering tumor-related variables. In our study, the validation of TS was performed and we confirmed that all variables included in the original TS retain an independent prognostic role. Likewise, TS showed a better identification of patients with high risk prognosis compared to IPI or NCCN-IPI. On the other hand, a new prognosis score including complete blood count variables (lymphocytes/monocytes ratio and red blood cell distribution width) and beta-2- microglobulin at diagnosis is presented for the first time, which is readily available in a real-life practice without additional tests. Compared to R-IPI, this score showed better high-risk assessment for both PFS and OS. Furthermore, better risk discrimination for PFS and OS was confirmed with the new score compared to IPI. Finally, regarding biological factors, previous studies suggest that microRNAs (miRNAs) could have a potential prognostic role in patients with lymphoma. We identified 3 miRNAs (miRNA-1244, miRNA-193-5p and miRNA-1231) with prognostic significance for PFS and OS. These patients could be susceptible to be treated with more or less intensity or with the addition of new drugs.

[cat] El limfoma B difús de cèl·lula gran (LBDCG) constitueix un grup heterogeni de limfomes des del punt de vista biològic i clínic. Al voltant del 20-40% dels pacients recauen, per la qual cosa, és important buscar marcadors pronòstics per tractar de forma diferencial aquells casos menys susceptibles de ser curats amb tractament convencional. Amb aquest propòsit, hem estudiat diferents marcadors pronòstics en una sèrie homogèniament tractada amb R-CHOP amb o sense radioteràpia per avaluar la seva capacitat d’influir en les nostres decisions de maneig terapèutic. Des del punt de vista dels factors relacionats amb el tractament, la dosi intensitat relativa (DIR) és àmpliament coneguda en limfoma Hodgkin però hi ha menys evidències en LBDCG. Mitjançant aquest treball analitzem la DIR tant en una cohort tractada amb R-CHOP21 com amb R-CHOP14. En la nostra sèrie no trobem diferències en termes de resposta i supervivència entre els pacients tractats amb RCHOP21 o R-CHOP14, la qual cosa coincideix amb el reportat en els assajos fase III. Es va observar una tendència a una major taxa de reducció de DIR en el grup de RCHOP14. No obstant, l’impacte de la reducció de la DIR en la resposta i supervivència es va observar únicament en el grup de R-CHOP21. Per tant, si evitéssim la reducció de la DIR, els règims de R-CHOP21 i R-CHOP14 serien equivalents en termes de resposta i supervivència. En pacients tractats amb R-CHOP21 es recomana, per tant, mesures de suport per evitar aquestes reduccions. Des del punt de vista de factors clínics, s’han proposat nombrosos índexs pronòstics. El més important i majorment utilitzat és l’índex pronòstic internacional (IPI), posteriorment validat en l’era de Rituximab (R-IPI). No obstant, l’R-IPI tot i ser un bon índex, manca de l’habilitat d’identificar un grup de molt alt risc en l’era de Rituximab: el grup d’alt risc de l’R-IPI té una supervivència global (SG) i supervivència lliure de progressió (SLP) als 4 anys major del 50%. En els últims anys, s’han fet esforços per intentar millorar l’habilitat discriminativa de l’IPI, com l’NCCN-IPI. En l’era pre- Rituximab també es va generar el Tumor Score (TS) considerant exclusivament variables relacionades amb el tumor. Al present treball, es va realitzar la validació del TS en l’era de Rituximab i es va confirmar que totes les variables incloses en el TS original mantenien un paper pronòstic independent. Així mateix, el TS va demostrar una millor identificació dels pacients d’alt risc en comparació amb l’IPI o l’NCCN-IPI. D’altra banda, generem per primera vegada un nou índex pronòstic amb la inclusió de variables de l’hemograma (ràtio limfòcits/monòcits i amplitud de la distribució eritrocitària) i la beta-2-microglobulina al diagnòstic que és de fàcil obtenció en la pràctica clínica. En comparació amb l’R-IPI, aquest nou índex va demostrar una millor identificació del subgrup de molt mal pronòstic tant per SLP com per SG. Així mateix, amb aquest nou índex es va confirmar un millor poder discriminatiu tant per SLP com SG. Finalment, des del punt de vista biològic, estudis previs suggereixen que els microRNAs (miRNAs) podrien tenir un potencial paper pronòstic en pacients amb limfoma. Nosaltres identifiquem 3 miRNAs (miRNA-1244, miRNA-193-5p i miRNA- 1231) amb paper pronòstic tant per SLP com per SG. Aquest pacients podrien ser susceptibles de ser tractats amb major o menor intensitat o amb l’addició de nous fàrmacs.