Fisiopatologia molecular de l'obesitat prepuberal induïda per una dieta hipercalòrica i la seva modulació per composts probiòtics en un model preclínic porcí

Abstract

Avui en dia, l’obesitat és considerada “l’epidèmia del segle XXI”, tant pel seu increment constant en la prevalença com pel seu impacte en la mortalitat, morbiditat, qualitat de vida i cost sanitari. L’obesitat es caracteritza per un excés d’acumulació de greix corporal relacionat amb desequilibris en la ingesta calòrica i la despesa energètica bàsicament vinculat amb els canvis en l’estil de vida de la població caracteritzats per un consum de dietes hipercalòriques, riques en greixos i sucres juntament amb un estil de vida sedentari. Dades recents indiquen un increment alarmant de l’obesitat infantil amb major probabilitat de que l’obesitat que comença en la infància perduri per tota la vida. Per abordar aquest problema, les primeres línies de tractament són l’adequació de la ingesta calòrica i l’activitat física. No obstant això, aquestes recomanacions són difícils de seguir a llarg termini i la incorporació de diferents suplements a la dieta podria ser una alternativa útil per al tractament d’aquesta patologia.

En aquest sentit, l’estratègia proposada en aquesta tesi, com a alternativa per reduir els riscos i minimitzar la gravetat i les complicacions associades a l’obesitat, és l’ús de probiòtics, basant-nos en la relació entre la microbiota intestinal i l’obesitat, per tal de manipular la composició de la microbiota a favor d’una microbiota específica i, d’aquesta manera, poder prevenir o millorar els efectes deleteris de l’obesitat. Per tant, aquesta tesi s’ha dissenyat amb l’objectiu de: i) avaluar, en primer lloc, quin és l’efecte d’una dieta hipercalòrica en un model animal prepuberal en mostres de plasma i d’escorça frontal, degut a la manca d’estudis de l’afectació de l’obesitat infantil en aquest teixit, i ii) estudiar l’efecte d’uns probiòtics com a possible intervenció nutricional utilitzant tècniques metabolòmiques.

Per assolir aquests objectius, s’ha escollit, entre els diferents models animals utilitzats per a l’estudi de l’obesitat, un model animal porcí, degut a les nombroses similituds amb els humans, al que, per una banda, se li ha induït obesitat amb una dieta hipercalòrica i, per altra banda, s’ha tractat amb els probiòtics dins d’un context de dieta hipercalòrica. Els resultats obtinguts mostren que el model porcí utilitzat és un bon model per a estudiar l’obesitat. A més, es demostra l’existència d’un perfil metabolòmic i lipidòmic específic tant en plasma com en cervell, així com canvis específics en el metaboloma i lipidoma després de la ingesta d’una dieta hipercalòrica on, la intervenció nutricional basada en probiòtics reverteix parcialment alguns dels canvis derivats de l’obesitat i genera una remodelació específica en els dos tipus de mostra estudiats. De forma general, es pot concloure que l’efecte induït per la dieta hipercalòrica en el metabolisme pot ser parcialment revertit gràcies a la utilització de probiòtics específics.

Hoy en día, la obesidad está considerada “la epidemia del siglo XXI”, tanto por su incremento constante en la prevalencia como por su impacto en la mortalidad, morbilidad, calidad de vida y coste sanitario. La obesidad se caracteriza por un exceso de acumulación de grasa corporal relacionada con desequilibrios en la ingesta calórica y el gasto energético básicamente vinculado con los cambios en el estilo de vida de la población caracterizados por un consumo de dietas hipercalóricas, ricas en grasas y azúcares junto con un estilo de vida sedentario. Datos recientes indican un incremento de la obesidad infantil con mayor probabilidad de que la obesidad que empieza en la infancia perdure para toda la vida. Para abordar este problema, las primeras líneas de tratamiento son la adecuación de la ingesta calórica y la actividad física. Sin embargo, estas recomendaciones son difíciles de aplicar a largo plazo y la incorporación de diferentes suplementos a la dieta podría ser una alternativa para el tratamiento de esta patología.

En este sentido, la estrategia propuesta en esta tesis, como alternativa para reducir los riesgos y minimizar la gravedad y las complicaciones asociadas a la obesidad, es el uso de probióticos, basándonos en la relación entre la microbiota intestinal y la obesidad, para manipular la composición de la microbiota a favor de una microbiota específica y, de este modo, poder prevenir o mejorar los efectos deletéreos de la obesidad. Por tanto, esta tesis se ha diseñado con el objetivo de: i) evaluar, en primer lugar, cual es el efecto de una dieta hipercalórica en un modelo animal prepuberal en muestras de plasma y de corteza frontal, debido a la falta de estudios de la afectación de la obesidad infantil en este tejido, y ii) estudiar el efecto de unos probióticos como posible intervención nutricional utilizando técnicas metabolómicas.

Para alcanzar estos objetivos, se ha escogido, entre los diferentes modelos animales utilizados para el estudio de la obesidad, un modelo animal porcino, debido a las numerosas similitudes con los humanos, al que, por un lado, se le ha inducido obesidad con una dieta hipercalórica y, por otro lado, se ha tratado con los probióticos dentro de un contexto de dieta hipercalórica. Los resultados obtenidos muestran que el modelo porcino utilizado es un buen modelo para estudiar la obesidad. Además, se muestra la existencia de un perfil metabolómico y lipidómico específico tanto en plasma como en cerebro, así como cambios específicos en el metaboloma y el lipidoma tras la ingesta de una dieta hipercalórica donde la intervención nutricional basada en probióticos revierte parcialmente algunos de los cambios derivados de la obesidad y genera una remodelación específica en los dos tipos de muestra estudiados. De forma general, se puede concluir que el efecto inducido por la dieta hipercalórica en el metabolismo puede ser parcialmente revertido gracias a la utilización de probióticos específicos.

Nowadays, obesity is considered “the epidemic of the 21st century”, both for its constant increase in prevalence and for its impact on mortality, morbidity, quality of life and health cost. Obesity is characterized by an excess accumulation of body fat related to imbalances in caloric intake and energy expenditure basically linked to changes in the lifestyle population characterized by a consumption of hypercaloric diets, rich in fat and sugars along with a sedentary lifestyle. Recent data indicate an increase in childhood obesity with higher probability that the obesity that begins in childhood will last a lifetime. To address this problem, the first lines of treatment are the adequacy of caloric intake and physical activity. However, these recommendations are difficult to apply in a long term, and the incorporation of different supplements to the diet could be an alternative for the treatment of this pathology.

In this sense, the strategy proposed in this thesis, as an alternative to reduce risks and minimize the severity and complications associated with obesity, is the use of probiotics, given the relationship between the intestinal microbiota and obesity, to manipulate the composition of the microbiota in favor of a specific microbiota and, thus, be able to prevent or improve the deleterious effects of obesity. Therefore, this thesis has been designed with the objective of: i) evaluating the effect of the hypercaloric diet in a prepubertal animal model in plasma and frontal cortex samples, due the lack of the studies on the involvement of childhood obesity in this tissue and ii) study the effect of probiotics as a possible nutritional intervention using metabolomic techniques.

To achieve these objectives, a pig animal model has been used, among the different animal models used for the study of obesity, due to the numerous similarities with humans, which, on the one hand, has been induced obesity with a hypercaloric diet and, on the other hand, it has been treated with probiotics within a context of hypercaloric diet. The results obtained show that the pig model used is a good model to study obesity. In addition, it shows the existence of a specific metabolomic and lipidomic profile in both plasma and brain, as well as specific changes in the metabolome and lipidome after the ingestion of a hypercaloric diet where the probiotic-based nutritional intervention partially reverses some of the changes derived from obesity and generates a specific remodeling in both the metabolome and lipidome of the two types of samples studied. In general, it can be concluded that the effects induced by the hypercaloric diet on the metabolism can be partially reversed thanks to the use of specific probiotics.