Selección de dosis en el desarrollo de fármacos para el tratamiento del cáncer en pacientes con insuficiencia renal y hepática

Abstract

Els pacients amb cancer I insuficiència renal (IR) i/o insuficiencia hepática (IH) constitueixen un dels principals reptes en el tractament de el cáncer a causa que els fàrmacs antineoplàstics són pricipalment metabolizats pel fetge i eliminats pel ronyó i les dosis i esquemes de tractaments dels mateixos es van investigars, majoritàriament, en pacients amb funció renal i hepática normal. La IR i IH poden afectar la faramacocinètica dels fàrmacs de manera impredictible. En aquest context, es requereix una reducció de dosi per evitar una excesiva toxicitat; encara que això podría posar en risc l’eficacia de l’tractament. Assumint la hipòtesi que la disfunció d’organs afecta la farmacocinética dels fàrmacs antineopl`stics en els pacients amb cáncer i IR i/o IH i aquesta afectació pot modificar el perfil de seguretat d’aquests fàrmacs es van desenvolupar dos estudis en pacients amb cáncer. Un estudi de cabazitaxel en pacients amb IR moderada (FG: 30-50mL/min/1,73m2) i greu (FG <30mL/min/1,73m2) i un estudi de trabectedina en pacients amb IH definida per bilirrubina total >1,5-≤3 límit superior normal i AST/ALT <8 vegadas per sobre de el límit normal que van incloure amdós estudis un grup control de pacients amb funció renal i hepática. L’objectiu dels estudis és investigar l’efecte de la IR i IH en els paràmetres farmacocinètics i el perfil de seguretat de cabazitaxel i trabectedina. Vint pacientes (cohort A [funció renal normal]: n=8, cohort B [IR moderada]: n=8, cohort C [IR greu]: n=9) van ser tractas amb cabazitaxel. Els pacients de les cohorts A i AB van rebre la dosi de 25mg/m2 i els pacients de la cohort C van rebre en el primer cicle la dosi de 20mg/m2 (4 pacients van tenir escalada de dosi a 25mg/m2 en els cicles 2 i 3, 5 pacients no van rebre 25mg/m2 a cicle 2 i posteriors a causa de que 3 pacients van tenir toxicitat limitant de dosi i 2 pacients per decisió de l’investigador). L’anàlisi dels resultats va incloure 24 pacients elegibles (8 pacients de cada grup) i les mitjanes geomètriques estimades per al CL/BSA en pacients amb IR moderada i greu versus normal van ser 0,90 (IC 90%: 0,80-113) i 0,89 (IC 90%: 0,61-1,32) i per l’AUC/dosi 1,06 (IC 90%: 0,88-1,27) i 1,14 (IC 90%: 0,76- 1,71) respectivament. En l’estudi de trabectedina es van tractar 15 pacients (9 pacients amb funció hepática normal que van rebre trabectedina a la dosi de 1,3mg/m2 i 6 pacients amb IH [3 pacients van rebre la dosi de 0,58mg/m2 i 3 pacients la dosi de 0,9mg/m2). Les ràtios de les mitjanes geomètriques estimades per Cmax i AUClast de trabectedina van ser 1,40 (IC 90%: 0,99-1,99) i 1,97 (IC 90%: 1,20-3,22) respectivament per als pacients amb IH comparats amb el control. El perfil de toxicitat de cabazitaxel en el pacients amb IR va ser similar a el dels pacients amb funció renal normal. El perfil de toxicitat de trabectedina va ser similar tant en el grup control com en el grup amb IH. Tot i que es va observar una major freqüència d’efectes adversos (nàusees, vòmits, augment d’ALT, disminució de la gana) a la dosi de 0,9mg/m2 comparat amb la dosi de 0,58mg/m2 sent la hepatoxicitat major en el grup control. Pel que conclou que la IR no afecta la farmacocinética ni el perfil de toxicitat de l’ cabazitaxel en els pacients amb IR moderada i greu a la dosi de 25mg/m2. Per contra, la IH afecta la farmacocinética de la trabectedina sense provocar canvis en el seu perfil de toxicitat i un adjust de dosi de trabectedina a la dosi de 0,9mg/m2 és necessari en els pacients amb IH.

Los pacientes con cáncer e insuficiencia renal (IR) y/o insuficiencia hepática (IH) constituyen uno de los principales retos en el tratamiento del cáncer debido a que los fármacos antineoplásicos son principalmente metabolizados por el hígado y eliminados por el riñón y las dosis y esquemas de tratamientos de los mismos se investigaron, en su mayoría, en pacientes con función renal y hepática normal. La IR e IH pueden afectar la farmacocinética de los fármacos de manera no predecible. En este contexto, se requiere una reducción de dosis para evitar una excesiva toxicidad; aunque ello podría poner en riesgo la eficacia del tratamiento. Asumiendo la hipótesis de que la disfunción de órganos afecta la farmacocinética de los fármacos antineoplásicos en los pacientes con cáncer e IR y/o IH y esta afectación puede modificar el perfil de seguridad de estos fármacos se desarrollaron dos estudios en pacientes con cáncer. Un estudio de cabazitaxel en pacientes con IR moderada (FG: 30-50mL/min/1,73m2) y grave (FG < 30mL/min/1,73m2) y un estudio de trabectedina en pacientes con IH definida por bilirrubina total >1,5-≤3 límite superior normal y AST/ALT< 8 veces por encima del límite normal que incluyeron ambos un grupo control de pacientes con función renal y hepática normal. El objetivo de los estudios es investigar el efecto de la IR e IH en los parámetros farmacocinéticos y el perfil de seguridad de cabazitaxel y trabectedina. Veinticinco pacientes (cohorte A [función renal normal]: n=8, cohorte B [IR moderada]: n=8, cohorte C [IR grave]: n=9) fueron tratados con cabazitaxel. Los pacientes de las cohortes A y B recibieron la dosis de 25mg/m2 y los pacientes de la cohorte C recibieron en el primer ciclo la dosis de 20mg/m2 (4 pacientes tuvieron escalada de dosis a 25mg/m2 en los ciclos 2 y 3, 5 pacientes no recibieron 25mg/m2 en ciclo 2 y posteriores debido a que 3 pacientes tuvieron toxicidad limitante de dosis y 2 pacientes por decisión del investigador). El análisis de los resultados incluyó 24 pacientes elegibles (8 pacientes de cada grupo) y las medias geométricas estimadas para el CL/BSA en pacientes con IR moderada y grave versus normal fueron 0,90 (IC90%: 0,80-1,13) y 0,89 (IC90%: 0,61-1,32) y para la AUC/dosis 1,06 (IC90%: 0,88-1,27) y 1,14 (IC90%: 0,76-1,71) respectivamente. En el estudio de trabectedina se trataron 15 pacientes (9 pacientes con función hepática normal que recibieron trabectedina a la dosis de 1,3mg/m2 y 6 pacientes con IH [3 pacientes recibieron la dosis de 0,58mg/m2 y 3 pacientes la dosis de 0,9mg/m2). Los ratios de las medias geométricas estimadas para Cmax y AUClast de trabectedina fueron 1,40 (IC 90%: 0,99-1,99) y 1,97 (IC90%: 1,20-3,22) respectivamente para los pacientes con IH comparados con el control. El perfil de toxicidad de cabazitaxel en los pacientes con IR fue similar al de los pacientes con función renal normal. El perfil de toxicidad de trabectedina fue similar tanto en el grupo control como en el grupo con IH. Aunque se observó una mayor frecuencia de efectos adversos (náuseas, vómitos, aumento de ALT, disminución del apetito) a la dosis de 0,9mg/m2 comparado con la dosis de 0,58mg/m2 siendo la hepatoxicidad mayor en el grupo control. Por lo que se concluye que la IR no afecta la farmacocinética ni el perfil de toxicidad del cabazitaxel en los pacientes con IR moderada y grave a la dosis de 25mg/m2. Por el contrario, la IH afecta la farmacocinética de la trabectedina sin provocar cambios en su perfil de toxicidad en los pacientes con IH y un ajuste de dosis de trabectedina a la dosis de 0,9mg/m2 es necesario en los pacientes con IH.

Patients with cancer and renal impairment (RI) and /or hepatic impairment (HI) are one of the main challenges in cancer treatment since anti-cancer agents are mainly metabolized by the liver and eliminated by the kidneys and the doses and regimens for treatments were investigated mostly in patients with normal kidney and liver function. RI and HI may affect drug pharmacokinetics unpredictably. In this context, a dose reduction is required to avoid excessive toxicity even it could put the efficacy of the treatment at risk. Assuming the hypothesis that organ dysfunction affects pharmacokinetics of anti-cancer drugs in patients with cancer and RI/HI and that it may modify the safety of these drugs, two studies were performed in cancer patients. A study of cabazitaxel in patients with moderate RI (GFR: 30-50mL/min/1.73m2) and severe RI (GFR < 30mL/min/1.73m2) and a study of trabectedin in patients with HI defined by total bilirubin >1.5-≤3 upper normal limit and AST/ALT <8 upper normal limit. Both studies included a control group of patients with normal renal and hepatic function. The aim of these studies is to investigate the effect of RI and HI on the pharmacokinetic parameters and safety of cabazitaxel and trabectedin. Twenty-five patients (cohort A [normal renal function]: n=8, cohort B [moderate RI]: n=8, cohort C [severe RI]: n=9) were treated with cabazitaxel. Patients from cohorts A and B received the dose of 25mg/m2 and patients from cohort C, 20mg/m2 at the first cycle (4 patients had dose escalation to 25mg/m2 at cycle 2 and 3, 5 patients did not receive 25mg/m2 at cycle 2 and subsequent cycles due to dose-limiting toxicity [3 patients] and Investigator&#180;s decision [2 patients]). The data analysis included 24 eligible patients (8 patients from each cohort) and the estimated geometric means for CL/BSA in patients with moderate and severe RI versus normal were 0.90 (90% IC 0.80-1.13) and 0,89 (90% IC 0.61-1.32) and for AUC/dose 1.06 (90% IC 0.88-1.27) and 1.14 (90% IC 0.76-1.71) respectively. In addition, 15 patients were treated in the trabectedin study, 9 patients with normal hepatic function received trabectedin dose 1.3mg/m2 and 6 patients with HI received dose of 0.58mg/m2 (n=3) and 0.9mg/m2 (n=3). The trabectedin ratios of estimated geometric means for Cmax and AUClast were 1.40 (90% IC 0.99-1.99) and 1.97 (90% IC 1.20-3.22) respectively for HI patients compared to control. The toxicity of cabazitaxel in patients with RI was similar to that in patients with normal renal function. The toxicity of trabectedin was similar in both groups, HI and control groups. Although a higher frequency of adverse events (nausea, vomiting, increased ALT, decreased appetite) was observed at dose of 0.9mg/m2 compared to dose of 0.58mg/m2 being hepatoxicity higher in patients with normal hepatic function. In conclusion, RI does not affect the pharmacokinetics and safety of cabazitaxel at dose of 25mg/m2 in patients with moderate and severe RI. In contrast HI affects the pharmacokinetics of trabectedin without changing safety. A dose adjustment of trabectedin at dose of 0.9mg/m2 is necessary in patients with HI.