Funció i potencial terapèutic de CPEB4 en l’aparició i progressió de lesions hepàtiques en context d’obesitat

Abstract

El carcinoma hepatocel·lular (HCC) és la segona causa de mort relacionada amb càncer i té avui en dia opcions terapèutiques molt limitades. Tot i que el HCC s’acostuma a estudiar en estats de malaltia hepàtica molt avançats, a la majoria dels casos evoluciona des d’estadis de malaltia més primerencs com la malaltia del fetge no alcohòlica (NAFLD). Aquesta té una elevada prevalença i està relacionada amb malalties metabòliques derivades de l’epidèmia mundial d’obesitat. Des de l’esteatosi, fins a l’esteato-hepatitis passant per la fibrosi, la cirrosi i finalment HCC, els hepatòcits pateixen canvis en l’expressió gènica que tot i que en un primer moment tenen l’objectiu de resoldre l’acumulació de triglicèrids, posteriorment contribueixen al desenvolupament de la malaltia. La interacció entre les cèl·lules hepàtiques i el nínxol tumoral juguen un paper essencial en el desenvolupament de HCC. Sumat a això, la regulació post- transcripcional de les proteïnes està emergint com a un regulador crític per a processos biològics com són l’expressió de citoquines, el control temporal de la resposta immunitària i el desenvolupament de tumors. Un mecanisme de control clau per la traducció i estabilitat dels mRNAs consisteix en els canvis de llargada en la cua poly(A) i aquest procés és regulat per les proteïnes CPEBs (proteïnes d’unió a l’element de poliadenilació citoplasmàtica). Aquestes s’uneixen a la regió 3’-no codificant o UTR dels mRNAs que contenen l’element d’unió CPE (element citoplasmàtic de poliadenilació) i poden arribar a intervenir en la divisió cel·lular, la senescència, la inflamació i per tant en el desenvolupament de càncer. La família de proteïnes CPEB1-4 són cada vegada més reconegudes per les seves funciones múltiples depenent del context del microambient i l’estadi de la malaltia, això fa complex entendre les implicacions específiques en les diferents patologies. Aquest és el repte que encara està per assolir i que ens disposem a encarar en aquest projecte pel que fa a CPEB4, el càncer de fetge i l’obesitat. Hem observat que la manca de CPEB4 a llarg termini estimula l’aparició d’obesitat quan es consumeix una dieta rica en greixos, estimula el guany de pes sense necessitat de consum de HFD i sobretot exacerba el fenotip patològic de la malaltia crònica del fetge. En relació al càncer de fetge, podem dir clarament que la manca d’expressió de CPEB4 en un context d’obesitat incrementa el nombre de lesions al fetge i el caire maligne d’aquestes. Sembla ser que la manca de CPEB4 permet l’entrada en senescència de les cèl·lules danyades en un primer moment. Les cèl·lules amb potencial tumoral per tant escapen el sistema immunitari, i el fetge es manté en un estat primerament i aparentment més saludable. Aquestes cèl·lules però, es reactiven en algun moment posterior quan el sistema immunitari ja no sembla ser capaç d’erradicar els processos tumorals que es troben en estat avançat. Tot plegat destacaria el potencial de CPEB4 com a proteïna supressora o limitant de les propietats tumorigèniques i inclús proliferatives de les cèl·lules tumorals en el cas del càncer de fetge, però donat l'increment en la penetrància del fenotip en els animals KO de tot el cos, podem dir que CPEB4 també té un efecte en altres factors com pot ser l’evasió del sistema immunitari i la polarització tolerogènica d’aquest, que permet que les lesions sobrevisquin més i prosperin causant HCC. Els nostres resultats aporten més evidències a les funcions paradoxals de CPEB4 en el desenvolupament de càncer i per tant ressalten la necessitat de definir un marc d’utilització d’aquesta molècula en cas de desenvolupar una teràpia.

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second most common cause of cancer related death but very limited therapeutic options are available. Although HCC is usually found and evaluated in advanced stages, most of the cases develop from early stages of liver disease such as non- alcoholic fatty liver disease (NAFLD). NADLF prevalence is high and is closely related to metabolic disorders derived from obesity world’s pandemic. From steatosis to steatohepatitis going through fibrosis, cirrhosis and finally HCC, hepatocytes suffer changes on their gene expression that even though at the beginning have the objective of resolving the inflammatory state and accumulation of molecules such as triglycerides, in a long term exposure those genetic changes will contribute to the disease development. Interaction between hepatic cells and tumoral niche also plays an important role in HCC development. Besides, post-transcriptional regulation of proteins is just emerging as pivotal in biologic processes taking place in tumor development such as chemokine expression, immune modulation and tumor growth. A key mechanism for translation and stability of mRNAs are changes on their poly(A) tail and this process is regulated by CPEB proteins (cytoplasmic polyadenylation element binding). CPEBs bind to mRNA’s 3’UTR that containing the CPE (cytoplasmic polyadenylation element) and are able to intervene in processes such as cell division, senescence, inflammation and tumor development. There are 4 CPEB proteins which form a family of proteins with vey complex and multiple implications in disease development always dependent on disease stage and microenvironment so that their understanding is at the same time essential and onerous. This challenge is still to be accomplished and, in this thesis, we aimed to get closer to that knowledge by trying to understand the mechanisms involving CPEB4 in HCC development in obesity. We used CPEB4 Knock out (KO) mice and we saw how CPEB4 lack stimulates long term obesity development when consuming high fat diet but even more interesting, it stimulates weight gain even when consuming a regular diet and it definitely worsens the pathologic liver phenotype. We can state that the lack of CPEB4 in the liver in obesity increases the number of liver lesions and their malignity. Apparently, lack of CPEB4 could ease senescence of damaged cells at early stages of disease which would allow damaged cells to remain hidden from immune response which would maintain liver at low-inflammation state that could seem healthier. However, at some point those cells become active again when the immune system is compromised due to the advanced stage of liver disease. All together empower the theory of CPEB4 being a protein that limits not only malignancy switch of tumor cells but also their proliferative capability and not only that, CPEB4 seems to play a role in other factors such as immune system and its tolerogenic switch allowing HCC scape and development. Our results give more evidence about paradoxical functions of CPEB4 in cancer development highlighting the need of defining a frame when designing therapeutic options involving this molecule.