Foetal Stem Cell conversion as a new mechanism of therapy resistance in intestinal cancer

Abstract

Current therapy against colorectal cancer (CRC) is based on DNA-damaging agents that eradicate highly proliferative malignant cells. Whether sublethal chemotherapy affects tumour cell behaviour and impacts on patient outcome is primarily unstudied. We now show that sublethal chemotherapy imposes a non-senescent quiescent-like phenotype (TQL phenotype) to TP53 wildtype human CRC patient derived organoids (PDOs) and cell lines. CRC cells displaying this phenotype exhibit tumour-initiating activity comparable to untreated cells but superior metastatic capacity. Thus, re-entry of TQL cells into the cell cycle could be partially responsible of CRC patients’ relapse and metastasis. The TQL phenotype is linked to the acquisition of foetal traits downstream of YAP1, similar to that observed in intestinal regeneration after damage. Importantly, we have uncovered from TQL cells a foetal intestinal stem cell signature (feISC signature) that is also found in untreated human CRC tumours. Notably, nuclear YAP1 accumulation or detection of this signature predict poor prognosis in untreated CRC patients carrying TP53 wildtype tumours. Collectively, our results uncover a potential deleterious effect of chemotherapy and show that detection of nuclear YAP1 or foetal ISC signatures in tumours could be implemented in the clinical practice to inform about patient candidates for closer follow-up or specific pathway-based therapies, such as inhibition of YAP1.

La teràpia actual contra el càncer colorectal (CRC) està basada en l’ús d’agents que danyen el DNA, els quals eradiquen específicament les cèl·lules malignes molt proliferants. Actualment es disposa de molt poca informació sobre si el tractament amb quimioteràpia subletal afecta el comportament de les cèl·lules tumorals i si té un impacte en l’evolució del pacient. En el present estudi mostrem que la quimioteràpia subletal imposa un fenotip quiescent no senescent (fenotip TQL) en organoids derivats de pacients (PDOs) amb CRC i en línies cel·lulars amb p53 funcional. Les cèl·lules de CRC que mostren aquest fenotip presenten una capacitat d’iniciació de nous tumors comparable a la de les cèl·lules no tractades i una capacitat metastàtica superior. Per tant, la reentrada de les cèl·lules TQL al cicle cel·lular podria parcialment ser responsable de la recaiguda i la metàstasi dels pacients amb CRC. El fenotip TQL està associat amb l’adquisició de trets fetals depenent de YAP1, similar a l’observat en la regeneració de l’intestí danyat. És important destacar que hem descrit a partir de les cèl·lules TQL una signatura de cèl·lules mare intestinals fetals (signatura feISC) que també es troba en tumors CRC humans no tractats. A més, l’acumulació de YAP1 al nucli o la detecció d’aquesta signatura prediu mal pronòstic en tumors amb p53 funcional de pacients amb CRC no tractats. Col·lectivament, els nostres resultats revelen un nou potencial efecte perjudicial de la quimioteràpia i mostren que la detecció de YAP1 nuclear o de signatures feISC en tumors es podria implementar a la pràctica clínica per informar sobre els pacients candidats a un seguiment més proper o a teràpies dirigides específiques, com la inhibició de YAP1.

La terapia actual contra el cáncer colorectal (CRC) está basada en el uso de agentes que dañan el DNA, los cuales erradican específicamente las células malignas muy proliferantes. Actualmente se dispone de muy poca información sobre si el tratamiento con quimioterapia subletal afecta el comportamiento de las células tumorales y si tiene un impacto en la evolución del paciente. En el presente estudio mostramos que la quimioterapia subletal impone un fenotipo quiescente no senescente (fenotipo TQL) en organoides derivados de pacientes (PDOs) con CRC y en líneas celulares con p53 funcional. Las células de CRC que muestran este fenotipo presentan una capacidad de iniciación de nuevos tumores comparable a la de las células no tratadas y una capacidad metastática superior. Por lo tanto, la reentrada de las células TQL al ciclo celular podría parcialmente ser responsable de la recaída y la metástasis de los pacientes con CRC. El fenotipo TQL está asociado con la adquisición de rasgos fetales dependiente de YAP1, similar a lo observado en la regeneración del intestino dañado. Es importante destacar que hemos descrito a partir de las células TQL una signatura de células madre intestinales fetales (signatura feISC) que también se encuentra en tumores CRC humanos no tratados. Además, la acumulación de YAP1 al núcleo o la detección de esta signatura predice mal pronóstico en tumores con p53 funcional de pacientes con CRC no tratados. Colectivamente, nuestros resultados revelan un nuevo potencial efecto perjudicial de la quimioterapia y muestran que la detección de YAP1 nuclear o de signaturas feISC en tumores se podría implementar en la práctica clínica para informar sobre los pacientes candidatos a un seguimiento más cercano o a terapias dirigidas específicas, como la inhibición de YAP1.