Impact of serum progesterone on reproductive outcomes in frozen embryo transfer cycles

Abstract

Tot i que l’origen del seu nom no és del tot clar, a mi m’agrada pensar que l’etimologia de l’hormona progesterona ve donat perquè és la hormona pro gestare, és a dir, que afavoreix la gestació. Sabem que aquesta hormona es secreta en grans quantitats després de la ovulació i, donat el cas, durant tot l’embaràs. Tanmateix, és la responsable de preparar l’endometri (la part interna de l’úter) per rebre un embrió i aconseguir així una gestació. Quan fem un tractament de reproducció assistida, en concret una fecundació in vitro, i no aconseguim un embaràs en el primer intent, moltes vegades tenim embrions congelats per poder fer un nou intent o en cas de desig d’un segon fill/a. En aquestes ocasions, hem de decidir com preparem aquest endometri per rebre l’embrió i poder aconseguir l’embaràs. La importància i necessitat de la progesterona en la preparació de l’endometri és inqüestionable. Tot i així, en un primer estudi vam trobar que les dones amb valors en sang de progesterona inferiors a 10.6ng/mL el dia abans de transferir un embrió, presentaven més avortaments (26.6% vs 9.5%) i menys nascuts vius (47.5% vs 62.3%) respecte aquelles amb valors més elevats (Gaggiotti-Marre, 2019). Aquesta tendència vam veure que es mantenia tant quan preparàvem l’endometri amb tractament mèdic hormonal com quan seguíem el cicle natural de la pacient. És a dir, tant si la progesterona la donàvem nosaltres (administració vaginal cada 8 hores) com si la fabrica la dona de forma natural (Gaggiotti-Marre, 2020). I això, per què pot passar? Vam descobrir que certs factors eren determinants dels valors de progesterona en sang: edat, pes, un cicle previ de tractament amb ja valors baixos de progesterona, i el temps des de la última administració del tractament (González-Foruria, 2020), amb la qual cosa aquests factors poden ajudar a preveure quines pacients tenen més risc de tenir uns valors baixos de progesterona i pitjors resultats reproductius. Ens queda aleshores trobar una solució a aquesta troballa que fa que les parelles tinguin més avortaments i menys nascuts vius. Vam dissenyar un estudi prospectiu pel qual les dones amb valors baixos de progesterona el dia abans de transferir l’embrió, rebien una dosi diària de progesterona amb una formulació subcutània de recent aparició al mercat. De les 453 pacients incloses en l’estudi, un 37.7% tenien valors baixos de progesterona. De les que van rebre el tractament addicional, el 98.2% van arribar a valors òptims, obtenint els mateixos resultats reproductius (nascuts vius i avortaments) que aquelles pacients que inicialment ja tenien valors elevats (Álvarez, 2021). En conclusió, la detecció de valors de progesterona en sang inferiors a 10.6ng/mL el dia abans de la transferència d’embrions congelats es relaciona amb menors nascuts vius i més avortaments, però és una troballa corregible si es detecta amb temps. Això ens permet oferir un tractament individualitzat i continuar el camí cap a una medicina personalitzada i no un tractament ‘one size fits all’.

A pesar de que el origen de su nombre no es del todo claro, a mí me gusta pensar que la etimología de la hormona progesterona deriva de que es la hormona pro gestare, es decir, que favorece la gestación. Sabemos que esta hormona se secreta en grandes cantidades después de la ovulación y, dado el caso, durante la gestación. A su vez, es la responsable de preparar el endometrio (parte interna del útero) para recibir un embrión y lograr así un embarazo. Cuando realizamos un tratamiento de reproducción asistida, en concreto una fecundación in vitro, y no conseguimos una gestación en el primer intento o por una causa médica, en muchas ocasiones tenemos embriones congelados que podemos usar para un nuevo intento o en caso de desear otro hijo/a. En estas ocasiones, hay que decidir cómo se prepara el endometrio para recibir el embrión y conseguir la gestación. La importancia y necesidad de la progesterona en la preparación del endometrio es incuestionable. Aun así, en un primer estudio hemos encontrado que las mujeres con valores en sangre de progesterona inferiores a 10.6ng/mL el día antes de la transferencia de un embrión, presentaban más abortos (26.6% vs 9.5%) y menos nacidos vivos (47.5% vs 62.3%) respecto a aquellas con valores más elevados (Gaggiotti-Marre, 2019). Esta tendencia se mantenía tanto cuando preparábamos el endometrio con tratamiento médico hormonal como cuando seguíamos el ciclo natural de la paciente. Es decir, tanto si la progesterona la dábamos nosotros (administración vaginal cada 8 horas) como si la fabrica la mujer de forma natural (Gaggiotti-Marre, 2020). Y esto, por qué puede pasar? Descubrimos que ciertos factores eran determinantes de los valores de progesterona en sangre: edad, peso, un ciclo previo de tratamiento ya con valores bajos de progesterona, y el tiempo transcurrido desde la última administración del tratamiento (González-Foruria, 2020), con la cual cosa estos factores pueden ayudar a prever qué pacientes tiene un mayor riesgo de tener unos niveles bajos de progesterona y unos peores resultados reproductivos. Nos queda entonces encontrar una solución a este hallazgo que hace que las parejas tengan más abortos y menos nacidos vivos. Diseñamos un estudio prospectivo por el cual las mujeres con valores bajos de progesterona el día antes de transferir un embrión recibían una dosis diaria de progesterona con formulación subcutánea de reciente aparición en el mercado. De las 453 pacientes incluidas en el estudio, un 37.7% presentaban valores bajos de progesterona. De las que recibieron el tratamiento adicional, el 98.2% llegaron a valores óptimos, obteniendo los mismos resultados reproductivos (nacidos vivos y abortos) que aquellas pacientes que inicialmente ya presentaban unos valores elevados (Álvarez, 2021). En conclusión, la detección de valores de progesterona en sangre inferiores a 10.6ng/mL el día antes de la transferencia de embriones congelados se relaciones con menores tasas de nacidos vivos y más abortos, pero es un hallazgos corregible si se detecta con tiempo. Esto nos permite ofrecer un tratamiento individualizado y así continual el camino hacia una medicina personalizada y no un tratamiento ‘one size fits all’.

Although its origin is not clear, I like to think that the etymology of the hormone progesterone comes from it being the hormone pro gestare, which favors the gestation. We know that this hormone is secreted in great quantities after ovulation, and specially in case of a pregnancy. Also, it is responsible for preparing the endometrium (inner lining of the uterus) to receive an embryo and accomplish a viable pregnancy. When we perform an assisted reproduction treatment, specifically an in vitro fertilization and we don’t achieve a pregnancy on the first trial, or for other medical reasons, we may have frozen embryos that we can transfer. In these cases, we need to decide how to prepare the endometrium to receive these embryos and achieve a pregnancy. The importance and need of progesterone for the endometrial preparation is unquestionable. Even though, on a first publication we found that women with serum progesterone levels below 10.6ng/mL the day prior to embryo transfer, presented higher miscarriage rates (26.6% vs 9.5%) and lower live birth rates (47.5% vs 62.3%) compared to those with higher values (Gaggiotti-Marre, 2019). This tendency was maintained both with medical preparation of the endometrium and without any treatment (natural cycle) (Gaggiotti-Marre, 2020). Y why does this happen? We found that certain factors were determinant of the serum progesterone levels: age, weight, a previous cycle with low serum progesterone, and the time from the last administered dose of progesterone (González-Foruria, 2020). This indicates that these factors can help detect those patients at a higher risk for low serum progesterone levels and detrimental reproductive outcomes. We need then to find a solution for this finding that makes that couples have more miscarriages and fewer living children. We designed a prospective study in which women with low serum progesterone levels on the day prior to frozen embryo transfer received an additional daily dose of subcutaneous progesterone. Of the 453 women included in the study, 37.7% had low serum progesterone levels. From those who received an additional dosage, 98.2% reached optimal levels, with similar reproductive outcomes to those with original optimal levels. (Álvarez, 2021). In conclusion, the detection of low serum progesterone levels, below 10.6ng/mL the day prior to frozen embryo transfer, is related to lower live birth rates and higher miscarriage rates, but this finding is correctable when detected in time. This allows us to offer an individualized treatment and continue working towards a personalized medicine in stead of a ‘one size fits all’ approach.