Sulphide-sulphide bond as a toolkit for the modular synthesis of (multi)functional mussel-inspired coatings

Abstract

Aquesta Tesi forma part d’una línia d’investigació que es basa en el desenvolupament de nous derivats de catecol per a diferents aplicacions. Més concretament, s’ha desenvolupat una nova metodologia de polimerització per a derivats de catecol basada en la química del sofre. Aquesta nova metodologia ofereix unes avantatges que altres estratègies no tenen, com per exemple un grau de funcionalització dels polímers elevat i un millor control de la seva síntesis que influeix en l’estructura final d’aquests materials. Posteriorment, aquests materials s’han utilitzat com a recobriments (multi)funcionals tant en nanoestructures com en macroestructures.

Aquest projecte presenta una pluridisciplinarietat marcada, ja que engloba una primera part de síntesi orgànica amb la preparació de diferents monòmers i polímers degudament funcionalitzats; una segona part més enfocada a materials on es recobreixen una gran varietat de substrats (des de superfícies macroscòpiques, com vidre, metalls o teixits, fins a nanopartícules (NPs) de sílica i magnetita) per tal de modificar les seves propietats superficials; i una tercera part més biològica centrada en l’avaluació de la citotoxicitat i capacitat d’internalització a cèl·lules per part de les NPs degudament recobertes.

Al final, s’ha aconseguit sintetitzar sis derivats de catecol a partir d’una mateixa molècula simètrica, pentaerythritol tetrakis(3-mercaptopropionate), amb funcionalitats diverses: cadenes de polietilenglicol (PEG), tags fluorescents, i cadenes alquíliques i fluorades. Tots ells s’han polimeritzat en condicions oxidatives suaus, fent ús d’una solució de iode en etanol, formant així ponts disulfur. D’aquesta manera, s’han obtingut mescles d’oligòmers de baix pes molecular (entre 2 i 10 unitats). Més endavant, amb aquests materials s’han recobert una sèrie de substrats. Per exemple, NPs de sílica mesoporosa s’han recobert amb oligòmers que contenen cadenes de PEG i fluoresceïna, fent-les així estables en medis aquosos i fluorescents. Aquestes NPs recobertes no han presentat citotoxicitat a cèl·lules SH-SY5Y i s’han internalitzat fins als seus nuclis en 6 h. A més a més, NPs de magnetita s’han recobert amb oligòmers funcionalitzats amb cadenes de PEG i post-funcionalitzat amb un derivat amino-glucosa (fragment molecular que podria facilitar el trànsit a través de la barrera hematoencefàlica degut a la presència de receptors de glucosa en aquesta barrera) per tal de construir models de nanotransportadors d’agents terapèutics contra malalties que afecten al sistema nerviós central. Finalment, amb els derivats de cadena alquílica i fluorada s’han recobrir substrats de vidre, metalls i teixits, fent-los així hidrofòbics. Més concretament, trossos de cotó recoberts amb derivats de cadena alquílica s’han utilitzat per separar mescles d’oli i aigua, i fent ús de l’estratègia dissenyada s’ha aconseguit controlar la humectibilitat de superfícies de vidre i cotó a partir de recobriments formats de mescles d’oligòmers que contenen cadenes alquíliques y fluoresceïnes.

En resum, en aquesta Tesi Doctoral s’ha dissenyat una nova estratègia de polimerització de derivats de catecol versàtil, flexible i químicament modular.

Esta Tesis se enmarca en una línea de investigación basada en el desarrollo de nuevos derivados catecólicos para distintas aplicaciones. Más concretamente, hemos desarrollado una nueva metodología de polimerización para derivados de catecol basada en la química del azufre que ofrece unas ventajas que otras estrategias reportadas hasta la fecha no tienen, como por ejemplo, un alto grado de funcionalización de los polímeros y un mayor control sintético en cuanto a la estructura de los polímeros se refiere. Posteriormente, hemos usado estos materiales poliméricos como recubrimientos (multi)funcionales tanto en nanoestructuras como en macroestructuras.

Este proyecto presenta una pluridisciplinariedad marcada, ya que engloba una primera parte de síntesis orgánica con la preparación de varios monómeros funcionalizados y sus correspondientes polímeros; una segunda parte más enfocada en materiales donde se recubren todo tipo de sustratos (desde superficies macroscópicas de vidrio, metales o tejidos, hasta nanopartículas (NPs) de magnetita o sílica) para modificar así sus propiedades superficiales; y una tercera parte más biológica centrada en la evaluación de la citotoxicidad y la capacidad de internalización en células por parte de las NPs debidamente recubiertas.

Al final, se ha conseguido sintetizar seis derivados de catecol a partir de la misma molécula simétrica, pentaerythritol tetrakis(3-mercaptopropionate), con distintas funcionalidades: cadenas de polietilenglicol (PEG), tags fluorescentes, y cadenas alquílicas y fluoradas. Todos ellos se han polimerizado bajo condiciones oxidantes suaves con una solución de iodo en etanol formando así puentes disulfuro y obteniendo oligómeros de pocas unidades (entre 2 y 10 unidades). Posteriormente, con estos derivados se han recubierto distintos sustratos. Por ejemplo, NPs de sílica mesoporosa se han recubierto con oligómeros que contienen cadenas de PEG y fluoresceína, haciéndolas así estable en medios acuosos y fluorescentes. Estas NPs no han presentado citotoxicidad alguna contra células SH-SY5Y y se han internalizado dentro de sus núcleos en 6 h. Después, también se han recubierto NPs de magnetita con oligómeros funcionalizados con cadenas de PEG que han sido posteriormente funcionalizadas con un derivado amino-glucosa (fragmento molecular que debería facilitar el tránsito a través de la barrera hematoencefálica debido a la presencia de receptores de glucosa en esta barrera) para construir modelos de nanotransportadores de agentes terapéuticos contra enfermedades que afectan al sistema nervioso central. Finalmente, con los derivados de cadena alquílica y fluorada se han recubierto sustratos de vidrio, metales y textil, haciéndolos hidrofóbicos. Más concretamente, trozos de algodón recubiertos con derivados de cadena alquílica se han utilizado para separar mezclas de aceite en agua, y usando esta estrategia diseñada se ha conseguido controlar la humectabilidad tanto de superficies de vidrio como de algodón a partir de recubrimientos formados por mezclas oligoméricas que contienen cadenas alquílicas y fluoresceínas.

En resumen, en esta Tesis Doctoral se ha diseñado una nueva estrategia de polimerización para derivados de catechol versátil, flexible y químicamente modular.

This Thesis is part of a research line focus on the development of new functional materials based on catechol compounds for multiple applications. In particular, a new polymerisation strategy for catechol derivatives has been designed based on sulphur chemistry, which offers a higher degree of functionalisation and higher synthetic control over the structure of the resulting polymers than other reported strategies offer. Subsequently, these polymers have been used as (multi)functional coatings on both nanostructures and macrostructures. This project is multidisciplinary, because it includes a first part focused on the synthesis of several functional monomers and their corresponding polymers; a second part focus on materials' field where different macro-/nanostructures (e.g. glass, metals, textiles, and mesoporous silica and magnetite nanoparticles (NPs)) have been coated to control their wettability; and a last biological part focus on the study of in vitro toxicity and cell internalisation of coated NPs. Up to six catecholic molecules have been synthesised from the same symmetrical molecule, pentaerythritol tetrakis(3-mercaptopropionate), with different functionalities: polyethylene glycol (PEG) chains, fluorescent tags, and aliphatic and fluorinated chains. All of them have been polymerised under mild oxidative conditions using a solution of iodine in ethanol, forming disulphide bonds. At the end, mixtures of short oligomers (between 2 and 10 units) have been obtained and used to coat several substrates. For instance, mesoporous silica NPs have been coated with oligomers bearing PEG chains and fluorescein moieties, making them fluorescent and stable in aqueous media. These NPs have not appeared to be cytotoxic against SH-SY5Y cells with respect to control at any concentration used and have internalised into the nucleus of these cells after 6 h. Moreover, magnetite NPs have been coated with oligomers bearing PEG chains and post-functionalised with an aminoglucopyranose derivative (molecular fragment that would facilitate the crossing through the blood-brain barrier due to the presence of glucose's receptors within this barrier) to build up model nanocarriers for therapeutic agents against illness that affect the central nervous system. Finally, with aliphatic and fluorinated derivatives, macroscopic surfaces, such as glass, metals and textiles, have been coated, making them hydrophobic. Particularly, aliphatic-coated cotton pieces have been used to separate mixtures of oil in water, and by using the deigned methodology, the wettability of treated glass and cotton surfaces has been controlled by coating them with mixtures of oligomers containing both aliphatic chains and fluorescein moieties. To sum up, in this Doctoral Thesis a new versatile, flexible, and chemically modular strategy for polymerising catechol derivatives have been designed.