Genètica i epigenètica de les addiccions i trastorns comòrbids

Abstract

Aquesta Tesi té com a objectiu principal contribuir a l’estudi i a la identificació de factors genètics i epigenètics de susceptibilitat a les addiccions i a trastorns comòrbids, tant en humans com en models animals. Els objectius concrets d’aquest treball són els següents:

CAPÍTOL 1. Estudi de factors genètics de risc a l’addicció a drogues identificats prèviament.

1.1. Realització d’un estudi de rèplica d’associacions a la dependència de drogues, i de cocaïna en particular, prèviament identificades en estudis d’associació genètica a escala genòmica. 1.2. Avaluació de l’efecte d’NFAT5, un gen candidat a l'addicció a cocaïna descrit prèviament pel grup, sobre la síntesi de la dopamina a través de la regulació de l’expressió del gen DDC en dues línies cel·lulars neurals dopaminèrgiques. CAPÍTOL 2. Identificació de factors epigenètics de susceptibilitat a l’addicció a les drogues i al menjar.

2.1. Estudi de la contribució a la dependència de drogues de variants genètiques amb un efecte sobre la metilació específica d’al·lel (ASM). 2.2. Identificació de variants genètiques de susceptibilitat a la dependència de drogues que poden alterar el lloc d’unió de miRNAs, i posterior avaluació funcional de les variants identificades. 2.3. Exploració dels perfils transcriptòmics (mRNAs i miRNAs) i metilòmics en un model de ratolí d’addicció al menjar.

CAPÍTOL 3. Identificació de factors epigenètics de susceptibilitat a trastorns comòrbids a l’addicció a les drogues.

3.1. Exploració de la contribució de variants genètiques amb un efecte en l’ASM al trastorn per dèficit d'atenció amb hiperactivitat (TDAH). 3.2. Anàlisi de la funció de C2orf82 al cervell i de la seva contribució al TDAH: determinació de l’expressió del gen en diferents àrees cerebrals de ratolí i caracterització fenotípica d’un model murí genoanul·lat. 3.3. Avaluació de l’efecte pleotròpic de variants genètiques que presenten ASM en diferents trastorns psiquiàtrics.

Addiction is a complex neuropsychiatric disorder characterized by compulsive and uncontrolled use of an addictive stimulus such as drugs of abuse or food. Its etiology involves genetic and environmental factors, with epigenetics as the interplay between them. Although family and twin studies have estimated a high contribution of genetics to the disease, the underlying mechanisms remain largely unknown. In addition, multiple studies have shown that addiction is highly comorbid with other psychiatric disorders, which can be explained, at least in part, by shared genetics.

The work presented in this Doctoral Thesis has contributed to the study and identification of genetic and epigenetic factors underlying drug and food addiction, as well as comorbid disorders. First, we have replicated a variant previously identified in a genome wide association study for drug dependence and we have discarded that NFAT5, a candidate gene for cocaine dependence, modulates dopamine synthesis by regulating DDC expression in dopaminergic neural cell lines. Subsequently, we focused on the identification of genes and epigenetic risk factors for drug and food addiction. We identified three variants associated with drug addiction that alter the methylation of CpG sites or the binding of miRNAs, pinpointing CTNNBL1, SCP2, ECHDC2 and PLCB1 as candidate genes for the disorder. Furthermore, we have identified several mRNAs and miRNAs that are differentially expressed in two brain areas of mice with extreme behaviours towards food addiction-like phenotype (vulnerable and resilient), some of these changes explained by promoter methylation alterations. Then, we have identified multiple variants affecting the methylation of CpG sites associated with ADHD. Some of these variants have an impact on the expression of three genes, ARTN, PIDD1 and C2orf82, pointing them as candidates to contribute to the disorder. For the C2orf82 gene, we have explored its expression in the mouse brain, obtaining the highest expression in the nucleus accumbens, and we have also phenotyped a knockout mouse model, observing hypolocomotion, impulsivity and lower cocaine motivation. Finally, we have identified multiple variants that affect brain methylation and expression of eight genes with pleiotropic effects on several psychiatric disorders.