Gold(I)-Catalyzed Cycloadditions and their Application in the Synthesis of Natural Products

Abstract

Durant les últimes dècades, el potencial de la catàlisis amb or(I) per la síntesi de productes naturals ha estat àmpliament explorat. Aquesta Tesi Doctoral recull els nostres esforços en l'ampliació de l'ús de les cicloaddicions catalitzades per or(I) aplicades en el camp de la síntesi total. Primerament, hem desenvolupat un nou mètode per activar acetilè, en què la selectivitat de la reacció és controlada pel lligand emprat en el catalitzador d'or(I). Així, (Z,Z)-1,3-diens o bis-ciclopropans han sigut sintetitzats de manera selectiva, partint dels mateixos substrats. Aquesta reacció ha estat implementada en la síntesi de la waitziacuminona, en un sol pas i de manera diastereoespecífica. En segon lloc, hem establert una nova cicloisomerització seguida per cicloaddició, en una reacció en cascada que dóna lloc a productes hidroazulens o divinilciclopropans, a partir de diens i enins. El mecanisme ha estat estudiat experimetalment i computacionalment, suggerint una forta dependència del resultat de la reacció en les característiques del diè i en el catalitzador d'or(I) utilitzat. Finalment, aquesta estratègia ha estat aplicada a una ruta síntetica comuna cap als productes: àcid apsterric, penigrisacid A i schisanwilsonene A. Els esquelets de carboni dels tres compostos naturals han sigut sintetitzats en diversos intermedis i caracteritzats per difracció de rajos x.

Durante las últimas décadas, el potencial de la catálisis con oro(I) para la síntesis de productos naturales ha sido ámpliament explorado. Esta Tesis Doctoral recoje nuestros esfuerzos en la ampliación del uso de las cicloaddiciones catalitzados por oro(I) aplicadas en el campo de la síntesis total. Primeramente, hemos desarrollado un nuevo método para activar acetileno, en qué la selectividad de la reacción es controlada por el ligando emprado en el catalitzador de oro(I). Así, (Z,Z)-1,3-dienos o bis-ciclopropanos han sido sintetitzados de manera selectiva, partiendo de los mismos sustratos. Esta reacción ha sido implementada en la síntesis de la waitziacuminona, en un solo paso y de manera diastereoespecífica. En segudo lugar, hemos establecido una nueva cicloisomeritzación seguida por cicloaddición, en una reacción en cascada que da lugar a productos hidroazulenos o divinilciclopropanos, a partir de dienos y eninos. El mecanismo ha sido estudiado experimetal y computacionalmente, sugiriendo una fuerte dependencia del resultado de la reacción en las características del dieno y en el catalitzador de oro(I) utilitzado. Finalmente, esta estrategia ha sido aplicada a una ruta síntetica comuna hacia los productos: ácido apstérrico, penigrisacid A y schisanwilsonene A. Los esqueletos de carbono de los tres compuestos naturales han sido sintetitzados en varios intermedios y caracteritzados por difracción de rayos x.

The potential of gold(I) catalysis on the synthesis of natural products has been widely explored in the last decades. This Doctoral Thesis presents our efforts to expand the applications of gold(I)-catalyzed cycloadditions on total synthesis. First, we have developed a new methodology for acetylene activation by means of gold(I) catalysis, in which the ligand on the gold(I) catalyst can tune the reaction outcome, either for the formation of (Z,Z)-1,3-dienes or towards bis-cyclopropanes. This method was applied to the one-step total synthesis of waitziacuminone. In second place, we have established a novel cycloisomerization/cycloaddition cascade which allows for the rapid and efficient construction of hydroazulenes and divinylcyclopropanes, from enynes and dienes. The mechanism was studied experimentally and computationally, finding a strong dependence on the nature of the diene and on the gold(I) catalyst employed, for the reaction outcome. Finally, this strategy was applied to a common synthetic route towards aspterric acid, penigrisacid A and schisanwilsonene A. The carbon-skeletons of the three natural products were synthesized and characterized by x-ray diffraction.