Regulació del promotor del gen Dihidrofolat Reductasa en la proliferació cel·lular: relació amb la resistència generada pel metotrexat

Abstract

Hemos determinado que la activación de la proteína Quinasa C y la movilización del calcio intracelular son vías bioquímicas involucradas en el desarrollo de la resistencia al metotrexato. Los inhibidores de la proteína Quinasa C son capaces de contrarrestar el incremento de la resistencia generado por el tratamiento con el éster de forbol TPA, y entre estos inhibidores, la Calfostina C también es efectiva en la reducción de la resistencia basal al metotrexato. Este resultado podría tener una aplicación práctica en la terapia con metotrexato ya que la administración conjunta de un inhibidor de la proteína Quinasa C podría actuar como modulador de la resistencia al tratamiento quimioterápico. Por otro lado, hemos profundizado en el estudio del promotor del gen dihidrofolato reductasa tanto en condiciones basales como en el proceso de proliferación y hemos determinado la gran importancia del factor de transcripción SP1 en la activación de la transcripción de este gen. Además, hemos establecido la existencia de un complejo transcripcional, en todas las fases del proceso de proliferación, entre la proteína supresora de tumores retinoblastoma y el factor de transcripción SP1 cuando este último se une al promotor del gen Dihidrofolato Reductasa.

Finalmente, hemos establecido una relación a nivel molecular entre la unión del factor de transcripción SP1 al promotor del gen Dihidrofolato Reductasa y el desarrollo de la resistencia al metotrexato.