Caracterización clínica, epidemiológica y molecular de la enfermedad Ósea de Paget

Abstract

La malaltia òssia de Paget (MOP) es caracteritza per ser un trastorn crònic i focal del remodelat ossi que comporta a l’aparició de complicacions com deformitats òssies, artropatia i fractures. La MOP presenta una gran variabilitat en la seva distribució en funció de l’edat, gènere, ètnia i àrea geogràfica. Recents estudis han descrit canvis seculars pel que fa a la prevalença, incidència i gravetat al diagnòstic de la MOP, mostrant una disminució en les últimes dècades. La MOP es considera actualment una malaltia multifactorial amb participació de factors ambientals i genètics. El gen que ha mostrat major susceptibilitat és el Sequestosoma1 (SQSMT1), les mutacions descrites en ell no explicarien de manera completa la patogènia de la MOP. En l’actualitat, són escassos els estudis sobre variacions genètiques en els gens TNFRSF11B i TNFRSF11A associats a MOP clàssica així com l’existència d’interaccions genètiques entre els dos gens i el gen SQSMT1, que condueixi a un increment de risc de MOP i fins i tot que influeixen en el seu fenotip. Amb la finalitat d’investigar el patró de comportament clínic-epidemiològic com genètic de la MOP de la nostra població de baixa prevalença, ens plantegem els següents objectius.

Els objectius es van centrar en avaluar canvis en l’evolució del percentatge de nous diagnòstics de la MOP durant el període 1970-2009 i descriure en aquests pacients diferències pel que fa a la severitat al diagnòstic. Així com analitzar la importància d’alteracions moleculars en el gen SQSTM1 i la presència de variacions al·lèliques en els gens TNFRSF11B i TNFRSF11A, tant en la susceptibilitat per al desenvolupament de la MOP com la influència en el seu fenotip.

Pacients i Mètodes: Estudi descriptiu ambispectiu observacional de pacients procedents de l’Hospital de la Mar-Parc de Salut Mar (Barcelona), una àrea de baixa prevalença. Es van incloure 393 pacients, diagnosticats entre 1970 i 2009. L’estudi molecular es va dur a terme mitjançant el genotipatge de les 21 variants polimòrfiques per a l’estudi dels gens TNFRSF11B i TNFRSF11A, així com la seqüenciació de el gen SQSTM1 en una població de 200 pacients afectes de MOP i 200 controls hipernormales.

Resultats: En l’estudi s’observa un descens progressiu del percentatge del nous diagnòstics de MOP en relació a la població de referència, entre 1994 i 2009, més marcat en el grup de ≥ de 65 anys. Així mateix, s’ha constatat que els pacients afectes de MOP presenten una disminució en l’activitat biològica de la malaltia, una menor extensió de la malaltia i una major edat de presentació al diagnòstic, en funció de l’any de naixement i any del diagnòstic. En contraposició, s’ha observat major severitat en el moment del diagnòstic en els pacients amb edats al diagnòstic de <45 anys i ≥75 anys. S’han identificat 5 factors independents de mal pronòstic al diagnòstic, que afavoriran pitjors desenllaços. Pel que podem concloure, que en el moment de diagnòstic de MOP, l’expressió de la malaltia és menys severa i esdevé de forma més tardana. Els resultats de l’estudi molecular destaquen l’associació significativa entre els SNPs rs3018362 i rs1805034 del gen TNFRSF11A i rs11573871 del gen TNFRSF11B amb l’increment de risc de desenvolupar MOP així com la influència en el seu fenotip. Així mateix es va observar que la presència de l’al·lel T en el polimorfisme rs6567274 del gen TNFRSF11A es va associar amb una disminució de risc de desenvolupar la MOP, així com a un fenotip més lleu. En l’estudi molecular del gen SQSTM1 es van identificar 6 variants genètiques “missense” de nova descripció, associades amb una major susceptibilitat de desenvolupament de la MOP.

La enfermedad ósea de Paget (EOP) se caracteriza por ser un trastorno crónico y focal del remodelado óseo que conlleva a la aparición de complicaciones como deformidades óseas, artropatía por vecindad y fracturas. La EOP presenta una gran variabilidad en su distribución en función de la edad, género, etnia y área geográfica. Recientes estudios han descrito cambios seculares en cuanto a la prevalencia, incidencia y gravedad al diagnóstico de la EOP, mostrando una disminución en las últimas décadas. La EOP se considera actualmente una enfermedad multifactorial con participación de factores ambientales y genéticos. El gen que ha mostrado mayor susceptibilidad es el Sequestosoma1(SQSMT1), las mutaciones descritas en él no explicarían de forma completa la patogenia de la EOP. En la actualidad, son escasos los estudios acerca de variaciones genéticas en los genes TNFRSF11B y TNFRSF11A asociados a EOP clásica así como la existencia de interacciones genéticas entre ambos genes y el gen SQSMT1, que conduzca a un incremento de riesgo de EOP e incluso que influya en el fenotipo. Con la finalidad de investigar el patrón de comportamiento clínico-epidemiológico como genético de la EOP de nuestra población de baja prevalencia, nos planteamos los siguientes objetivos. Los objetivos se centraron en evaluar cambios en la evolución del porcentaje de nuevos diagnósticos de EOP durante el periodo 1970-2009 y describir en dichos pacientes diferencias en cuanto a la severidad al diagnóstico. Así como así como analizar la importancia de alteraciones moleculares en el gen SQSTM1 y la presencia de variaciones alélicas en los genes TNFRSF11B y TNFRSF11A, tanto en la susceptibilidad para el desarrollo de la EOP como la influencia en su fenotipo. Pacientes y Métodos: Estudio descriptivo ambispectivo observacional de pacientes procedentes del Hospital del Mar-Parc de Salut Mar (Barcelona), un área de baja prevalencia. Se incluyeron 393 pacientes, diagnosticados entre 1970 y 2009. En base al estudio molecular se llevó a cabo el genotipado de las 21 variantes polimórfica para el estudio los genes TNFRSF11B y TNFRSF11A, así como la secuenciación del gen SQSTM1 en una población de 200 pacientes afectos de EOP y 200 controles hipernormales. Resultados: En el estudio se observa un descenso progresivo del porcentaje de nuevos diagnósticos de EOP en relación a la población de referencia, entre 1994 y 2009, más marcado en el grupo de ≥ de 65 años. Asimismo, se ha constatado que los pacientes afectos de EOP presentan una disminución en la actividad biológica de la enfermedad, una menor extensión de la enfermedad y una mayor edad de presentación al diagnóstico, en función del año de nacimiento y año del diagnóstico. En contraposición, se ha observado mayor severidad en el momento del diagnóstico en los pacientes con edades al diagnóstico de <45 años y ≥75 años. Se han identificado 5 factores independientes de mal pronóstico al diagnóstico, que van a favorecer peores desenlaces. Por lo que podemos concluir, que en el momento de diagnóstico de EOP, la expresión de la enfermedad es menos severa y acontece de forma más tardía. Los resultados del estudio molecular destacan la asociación significativa entre los SNPs rs3018362 y rs1805034 del gen TNFRSF11A y rs11573871 del gen TNFRSF11B con el incremento de riesgo a desarrollar EOP así como la influencia en su fenotipo. Asimismo se observó que la presencia del alelo T en el polimorfismo rs6567274 del gen TNFRSF11A se asoció con una disminución de riesgo a desarrollar la EOP, así como a un fenotipo más leve. En el estudio molecular del gen SQSTM1 se identificaron seis variantes genéticas "missense" de nueva descripción, asociadas todas ellas a una mayor susceptibilidad en el desarrollo de la EOP.

Paget’s Disease of Bone (PDB) is characterized by a chronic and focal disorder of bone remodeling that leads to the appearance of complications as bone deformities, osteoarthritis and fractures. The PDB presents a great variability in its distribution depending on the age, gender, ethnics and geographic area. Recent studies have described secular changes in the prevalence, incidence and severity at diagnosis of PDB, showing a decline in the last decades. PDB is currently considered a multifactorial disease involving environmental and genetic factors. The gene which has shown higher susceptibility is the Sequestosome-1 (SQSTM1), the mutations described in it would not be able to explain completely the PDB pathogenesis. Nowadays, there are few studies on genetic variations in the TNFRSF11B and TNFRSF11A genes associated with classic PDB, as well as the existence of genetic interactions between both genes and the SQSMT1 gene, leading to an increased risk of PDB or even influencing the phenotype. To investigate the pattern of clinical-epidemiological and genetic behavior of the PDB in our low prevalence population, we propose the following objectives.

The objectives were focused on evaluating changes in the evolution of the percentage of new PDB diagnoses during the period 1970-2009 and to describing in those patients differences in terms of severity at diagnosis. As well as to analyze the importance of molecular alterations in the SQSTM1 gene and the presence of allelic variations in the TNFRSF11B and TNFRSF11A genes, both in the susceptibility for the development of PDB and its influence on the phenotype.

Patients and Methods: Descriptive, ambispective observational study of patients from Hospital del Mar-Parc de Salut Mar (Barcelona), a low prevalence area. 393 patients, diagnosed between 1970 and 2009, were included. Based on the molecular study, the genotyping of the 21 polymorphic variants was carried out for the study of the TNFRSF11B and TNFRSF11A genes, as well as the sequencing of the SQSTM1 gene in a population of 200 PDB affected patients and 200 hypernormal controls.

Results: The study observed a progressive decrease in the percentage of new PDB diagnoses in relation to the reference population, between 1994 and 2009, more marked in the group ≥65 years old group. Thereby, it has been confirmed that the PDB-affected patients show a decrease in the biological activity of the disease, a lower extension of the disease, and a higher age of presentation at diagnosis, depending on the year of birth and the year of diagnosis. In contrast, it has been observed higher severity at diagnosis in patients with ages at diagnosis <45 years and ≥75 years. Five independent factors of poor prognosis at diagnosis have been identified, which will favor worse outcomes. We can conclude, that at the time of diagnosis of PDB, the expression of the disease is less severe and occurs later. The results of the molecular study highlight the significant association between SNPs rs3018362 and rs1805034 of the TNFRSF11A gene and rs11573871 of the TNFRSF11B gene with the increased risk of developing PDB as well as the influence on its phenotype. Thereby, it was observed that the presence of the T allele in the polymorphism rs6567274 of the TNFRSF11A gene was associated with a decreased risk of developing PDB, as well as a milder phenotype. In the molecular study of the SQSTM1 gene, six newly described “missense” genetic variants were identified, all associated with greater susceptibility in the development of PDB.