Evidencias en exactitud de pruebas diagnósticas en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias

Abstract

Antecedents La captació de 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben o 18F-Flutemetamol pel teixit cerebral a través d’una tomografia per emissió de positrons (TEP) està acceptada per agències reguladores per avaluar la càrrega d’amiloide en persones amb demència, essent aquesta càrrega amiloide una de les troballes histopatològiques en la malaltia d’Alzheimer. El seu valor afegit es demostra principalment quan la captació d’amiloide és negativa, fet que permet excloure la patologia d’Alzheimer en un diagnòstic de demència establert. No obstant això, l’Institut Nacional sobre l’Envelliment i l’Associació d’Alzheimer van establir que la presència de patologia amiloide, detectada per algun d’aquests marcadors en una persona amb un quadre de deteriorament cognitiu lleu (DCL) estaria determinada per una malaltia d’Alzheimer. Objectius Determinar la exactitud de la prova diagnòstica (EPD) de la TEP amb 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben o 18F-Flutemetamol per detectar persones amb un DCL i que progressaran clínicament a una demència per malaltia d’Alzheimer (DMA).

Mètodes Es van elaborar tres revisions sistemàtiques seguint els estàndards metodològics Cochrane, una per a cada un dels marcadors esmentats. Resultats 18F-Florbetapir: En avaluar el risc de biaix, es va considerar que la selecció de pacients i l’estàndard de referència en els tres estudis va ser poc clar. Pel que fa al domini del flux de pacients, es va considerar que dos estudis tenien un alt risc de biaix. La progressió de DCL a DMA en aquells amb un seguiment entre dos i menys de quatre anys va tenir una sensibilitat del 67% (IC 95%: 30 a 93) i una especificitat del 71% (IC 95%: 54 a 85 ) segons l’avaluació visual. La progressió de DCL a DMA en aquells amb un seguiment entre un i menys de dos anys va tenir una sensibilitat del 89% (IC 95%: 78 a 95) i una especificitat del 58% (IC 95%: 53 a 64) per avaluació visual i una sensibilitat del 87% (IC 95%: 76 a 94) i una especificitat del 51% (IC 95%: 45 a 56) mitjançant l’avaluació quantitativa. 18F-Florbetaben: En avaluar el risc de biaix es va considerar que l’estudi tenia un alt risc de biaix en els dominis de l’estàndard de referència, el flux i el temps. La progressió de DCL a DMA per avaluació visual va tenir una sensibilitat del 100% (IC 95%: 84 a 100) i una especificitat del 83% (IC 95%: 63 a 98). Analitzada quantitativament, la sensibilitat va ser del 100% (IC 95%: 84 a 100) i l’especificitat del 88% (IC 95%: 68 a 97) en el seguiment a quatre anys. 18F-Flutemetamol: Es van incloure dos estudis que van avaluar la progressió de DCL a DMA. Es va considerar que tots dos estudis tenien un alt risc de biaix en els dominis de flux i temps. La progressió de DCL a DMA al cap de dos anys de seguiment va tenir una sensibilitat del 89% (IC 95%: 52 a 100) i una especificitat del 80% (IC 95%: 44 a 97) segons l’avaluació quantitativa. La progressió de DCL a DMA al cap de tres anys de seguiment va tenir una sensibilitat del 64% (IC 95%: 53 a 75) i una especificitat del 69% (IC 95%: 60 a 76) segons l’avaluació visual. Conclusions A causa de les sensibilitats i especificitats variables per predir la progressió de DCL a DMA i a les poques dades disponibles, no es pot recomanar l’ús rutinari de 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben o 18F-Flutemetamol en la pràctica clínica. Els biomarcadors 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben i 18F-Flutemetamol són d’alt cost econòmic; per tant, és important demostrar amb suficient certesa la seva exactitud diagnòstica i estandarditzar les seves modalitats de procés abans de ser usats en forma àmplia.

Antecedentes

La captación de 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben o 18F-Flutemetamol por el tejido cerebral a través de una tomografía por emisión de positrones (TEP) está aceptada por agencias reguladoras para evaluar la carga de amiloide en personas con demencia. Su valor añadido se demuestra principalmente cuando la captación de amiloide es negativa, lo que permite excluir la patología Alzheimer en un diagnóstico de demencia establecido. Sin embargo, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer establecieron que la presencia de patología amiloidea, detectada por alguno de estos marcadores en una persona con un cuadro de deterioro cognitivo leve (DCL) estaría determinada por una enfermedad de Alzheimer.

Objetivos

Determinar la exactitud de la prueba diagnóstica (EPD) TEP con 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben o 18F-Flutemetamol para detectar personas con un DCL y que progresarán clínicamente a una DEA.

Métodos

Se elaboraron tres revisiones sistemáticas siguiendo los estándares metodológicos Cochrane, una para cada uno de los marcadores mencionados.

Resultados

18F-Florbetapir:

Al evaluar el riesgo de sesgo, se consideró que la selección de pacientes y el estándar de referencia en los tres estudios fue poco claro. Con respecto al dominio del flujo de pacientes, se consideró que dos estudios tenían un alto riesgo de sesgo.

La progresión desde un DCL a una DEA en aquellos con un seguimiento de entre dos y menos de cuatro años tuvo una sensibilidad de 67% (IC 95%: 30 a 93) y una especificidad de 71% (IC 95%: 54 a 85) según la evaluación visual.

La progresión desde un DCL a una DEA en aquellos con un seguimiento entre uno y menos de dos años tuvo una sensibilidad de 89% (IC 95%: 78 a 95) y una especificidad de 58% (IC 95%: 53 a 64) por evaluación visual y una sensibilidad de 87% (IC 95%: 76 a 94) y una especificidad de 51% (IC 95%: 45 a 56) mediante la evaluación cuantitativa.

18F-Florbetaben:

Al evaluar el riesgo de sesgo se consideró que el estudio tenía un alto riesgo de sesgo en los dominios del estándar de referencia, el flujo y el tiempo.

La progresión desde un DCL a una DEA por evaluación visual tuvo una sensibilidad de 100% (IC 95%: 84 a 100) y una especificidad de 83% (IC 95%: 63 a 98). Analizada cuantitativamente, la sensibilidad fue de 100% (IC 95%: 84 a 100) y la especificidad de 88% (IC 95%: 68 a 97) en el seguimiento a cuatro años.

18F-Flutemetamol: Se incluyeron dos estudios que evaluaron la progresión desde un DCL a una DEA. Ambos estudios se consideraron con un alto riesgo de sesgo en los dominios de flujo y tiempo.

La progresión desde un DCL a una DEA a los dos años de seguimiento tuvo una sensibilidad de 89% (IC 95%: 52 a 100) y una especificidad de 80% (IC 95%: 44 a 97) según la evaluación cuantitativa.

La progresión desde un DCL a una DEA a los tres años de seguimiento tuvo una sensibilidad de 64% (IC 95%: 53 a 75) y una especificidad de 69% (IC 95%: 60 a 76) según la evaluación visual.

Conclusiones

Debido a las sensibilidades y especificidades variables para predecir la progresión desde un DCL a una DEA y a los pocos datos disponibles, no se puede recomendar el uso rutinario de 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben o 18F-Flutemetamol en la práctica clínica.

Los biomarcadores 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben y 18F-Flutemetamol son de alto costo económico; por lo tanto, es importante demostrar con suficiente certidumbre su exactitud diagnóstica y estandarizar sus modalidades de proceso antes de ser usados en forma amplia.

Background 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben or 18F-Flutemetamol uptake by brain tissue, measured by positron emission tomography (PET), is accepted by regulatory agencies for assessing amyloid load in people with dementia. Its added value is mainly demonstrated by excluding Alzheimer’s pathology in an established dementia diagnosis. However, the National Institute on Aging and Alzheimer’s Association established the diagnosis of mild cognitive impairment (MCI) due to Alzheimer’s disease if the amyloid pathology is present when using some amyloid biomarkers tests. Objectives To determine the diagnostic test accuracy (DTA) of the 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben or 18F-Flutemetamol PET scan for detecting people with MCI at time of performing the test who will clinically progress to ADD. Methods Three systematic reviews were performed following Cochrane methodological standards, one for each biomarker. plus some additional items to assess the methodological quality of the included studies. Results 18F-Florbetapir: Regarding the risk of bias, for the patient selection and reference standard domain, all three studies were considered to have an unclear risk of bias. Regarding the domains of flow and timing, two studies were considered at high risk of bias. Progression from MCI to ADD in those with a follow-up between two to less than four years had a sensitivity of 67% (95% CI 30 to 93) and a specificity of 71% (95% CI 54 to 85) by visual assessment. Progression from MCI to ADD in those with a follow-up between one to less than two years had a sensitivity of 89% (95% CI 78 to 95) and a specificity of 58% (95% CI 53 to 64) by visual assessment, and a sensitivity of 87% (95% CI 76 to 94) and a specificity of 51% (95% CI 45 to 56) by quantitative assessment. 18F-Florbetaben: We considered the study to be at high risk of bias in the domains of the reference standard, flow, and timing. Progression from MCI to ADD had a sensitivity of 100% (95% CI 84 to 100) and a specificity of 83% (95% CI 63 to 98) by visual assessment, and a sensitivity of 100% (95% CI 84 to 100) and a specificity of 88% (95% CI 68 to 97) by quantitative assessment at four years of follow up. 18F-Flutemetamol: Two studies evaluated the progression from MCI to ADD. Regarding the domains of flow and timing, both studies were considered at high risk of bias. Progression from MCI to ADD at two years of follow-up had a sensitivity of 89% (95% CI 52 to 100) and a specificity of 80% (95% CI 44 to 97) by quantitative assessment (n = 19, 1 study). Progression from MCI to ADD at three years of follow-up had a sensitivity of 64% (95% CI 53 to 75) and a specificity of 69% (95% CI 60 to 76) by visual assessment (n = 224, 1 study). Conclusion Due to the varying sensitivity and specificity for predicting the progression from MCI to ADD and the limited data available, we cannot recommend routine use of 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben, and 18F-Flutemetamol in clinical practice. 18F-Florbetapir, 18F-Florbetaben, and 18F-Flutemetamol have high financial costs; therefore, clearly demonstrating the DTA and standardising the process modalities is important prior the wider use of these biomarkers.