Canvis vasculars associats a l'envelliment en models animals de demència vascular

Abstract

INTRODUCCIÓ: El deteriorament cognitiu d’origen vascular, i més concretament la demència vascular (DV), s’associa al compromís persistent del flux sanguini cerebral i representa la segona causa més freqüent de demència al món, després de la malaltia d’Alzheimer. La DV és una malaltia caracteritzada per múltiples i discretes lesions isquèmiques, lesions difuses a la substància blanca (leucoaraiosi) i hemorràgies cerebrals, entre d’altres. S’han dedicat gran quantitat d’esforços en la recerca dels mecanismes fisiopatològics subjacents a aquesta patologia però encara no es coneixen amb precisió. Les tècniques de neuroimatge, com la imatge per ressonància (MRI), van suposar un gran avenç en el diagnòstic d’aquesta patologia. Per aquest motiu, en aquest treball de tesi doctoral s’ha proposat l’estudi longitudinal de canvis estructurals i funcionals vasculars al llarg del temps en animals d’experimentació, en el curs dels símptomes de la malaltia, i sota la influència de diversos factors de risc, mitjançant diferents tècniques de MRI per trobar nous biomarcadors no invasius per la DV, i per avançar en l’estudi de la seva fisiopatologia, així com en el diagnòstic precoç i la monitorització de l’efectivitat de noves teràpies. MATERIAL I MÈTODES: Es van utilitzar un total de 174 ratolins de dues soques, ratolins ApoE-/-, que tenen predisposició a desenvolupar aterosclerosi amb l’edat, i els ratolins control C57Bl6 de tres edats diferents, des de l’adult jove (6 mesos) fins a la vellesa (18 mesos) incloent una edat intermitja (12 mesos). Es va realitzar un seguiment longitudinal amb tècniques de MRI per estudiar diferents característiques de les lesions vasculars, que es van correlacionar proves de comportament. La validació de les tècniques de MRI es va realitzar mitjançant tincions d’immunohistoquímica per MBP i la clarificació de talls gruixuts de cervell (2 mm) per quantificació de la microvasculatura. RESULTATS: Es van detectar alteracions relacionades amb aterosclerosi i hipoperfusió en longitud i tortuositat de les principals artèries que irriguen el cervell mitjançant angiografia TOF. També en relació a la irrigació del cervell, es van trobar canvis en el flux sanguini cerebral mitjançant perfusió ASL, associats a les tres condicions estudiades (envelliment, aterosclerosi i hipoperfusió). Així mateix, les tres condicions experimentals van provocar alteracions en les fibres de mielina, detectades amb l’anàlisi dels diferents components dels tensors de difusió (DTI). Aquests canvis es van trobar a estructures relacionades amb les alteracions en les proves de conducta, com ara en ansietat,

11

memòria de reconeixement, debilitat muscular i pertorbacions en la marxa. D’altra banda, l’índex Q va mostrar menys sensibilitat que l’anàlisi histopatològic per a l’estudi de la densitat microvascular. Tot i això, va servir per detectar canvis en la densitat microvascular associats a l’edat. Els canvis en el gruix de l’escorça cerebral (atròfia cortical) mesurats per MRI va resultar ser un bon biomarcador de la mort neuronal produïda per l’envelliment i la hipoperfusió. CONCLUSIONS: Els resultats d’aquest estudi confirmen la utilitat de la MRI com a eina per avaluar els canvis estructurals i funcionals de la neuropatologia de l’envelliment, l’aterosclerosi i la hipoperfusió en recerca traslacional.