Caracterització de la microbiota intestinal en el trastorn per dèficit d’atenció i hiperactivitat en l’edat adulta

Abstract

El trastorn per dèficit d’atenció amb hiperactivitat (TDAH) és un trastorn del neurodesenvolupament que presenta una etiologia complexa i és causat per la contribució de múltiples gens de susceptibilitat i factors ambientals. Recentment, diferents estudis han revelat alteracions en la composició de la microbiota intestinal en pacients amb trastorns del neurodesenvolupament. En aquest sentit, hi ha evidències de l’existència d’una diversitat microbiana intestinal diferencial, tant pel que fa a la composició bacteriana com en l’abundància relativa d’aquesta, en pacients TDAH comparat amb individus control. No obstant, els resultats fins ara han estat discordants. Aquesta heterogeneïtat podria explicar-se per diferents factors, com serien la mida reduïda de les mostres estudiades i que es centren principalment en població infantil i adolescent.

L’objectiu global del present treball de tesi doctoral ha estat el d’ampliar el coneixement sobre el TDAH en població adulta. En aquest sentit, els resultats dels estudis que conformen aquesta tesi doctoral aporten informació rellevant que permet, en primer lloc, avançar en el diagnòstic de l’adult amb TDAH i en segon lloc, estudiar nous biomarcadors, com és el cas de la microbiota intestinal en el TDAH.

El primer estudi determina que l’adaptació a l’espanyol de l’ADHD-RS en població adulta presenta unes adequades propietats psicomètriques, que justifiquen el seu ús com instrument diagnòstic del TDAH en l’adult. A la vegada, la nova proposta de puntuació en funció de la presentació clínica del TDAH ens permet detectar els pacients que presenten un TDAH amb una presentació predominantment de manca d’atenció, que podrien no ser detectats amb altres instruments diagnòstics o amb punts de tall diferents.

La segona part d’aquest treball de tesi doctoral s’ha centrat en l’estudi de la relació existent entre la microbiota intestinal i el TDAH en població adulta. En aquest context, tres dels estudis que conformen la present tesi doctoral han pretès aportar nou coneixement sobre aquesta relació. El nostre estudi, realitza la major caracterització de la microbiota intestinal en 100 adults amb TDAH i 100 individus control, observant diferències en l’abundància relativa de diversos taxons microbians en comparació amb individus control. Aquests resultats estan amb consonància amb estudis realitzats amb població infantil, on també s’ha observat una correlació entre el TDAH i la composició bacteriana i/o abundància relativa de diferents taxons bacterians en comparació a individus control. Per altra banda, no s’ha detectat una correlació entre els gèneres que difereixen en abundància relativa entre els adults amb TDAH i els individus controls (Anaerotaenia, Dialister, Gracilibacter i Megamonas) i les puntuacions de les subescales de l’ADHD-RS. Per últim, tenint en compte que els probiòtics poden revertir la composició de la microbiota intestinal, i modular la conducta a través de l’eix intestí-cervell; el quart treball realitza un disseny d’un assaig clínic amb un suplement probiòtic per a reduir els comportaments impulsius en pacients adults amb TDAH .

Aquests treballs en el seu conjunt, estimulen la línia de recerca sobre l’impacte de la microbiota intestinal en el desenvolupament del TDAH, així com sobre futurs tractaments.

El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es un trastorno del neurodesarrollo que presenta una etiología compleja y es causado por la contribución de múltiples genes de susceptibilidad y factores ambientales. Recientemente, diferentes estudios han revelado alteraciones en la composición de la microbiota intestinal en pacientes con trastornos del neurodesarrollo. En este sentido, hay evidencias de la existencia de una diversidad microbiana intestinal diferencial, tanto en cuanto a la composición bacteriana como en la abundancia relativa, en pacientes TDAH comparado con individuos control. No obstante, los resultados hasta ahora han sido discordantes. Esta heterogeneidad podría explicarse por diferentes factores, como serían el tamaño reducido de las muestras estudiadas y que se centran principalmente en población infantil y adolescente.

El objetivo global del presente trabajo de tesis doctoral ha sido el de ampliar el conocimiento sobre el TDAH en población adulta. En este sentido, los resultados de los estudios que conforman esta tesis doctoral aportan información relevante que permite, en primer lugar, avanzar en el diagnóstico del adulto con TDAH y en segundo lugar, estudiar nuevos biomarcadores, como es el caso de la microbiota intestinal en el TDAH.

El primer estudio determina que la adaptación al español de la ADHD-RS en población adulta presenta unas adecuadas propiedades psicométricas, que justifican su uso como instrumento diagnóstico del TDAH en el adulto. A su vez, la nueva propuesta de puntuación en función de la presentación clínica del TDAH nos permite detectar los pacientes que presentan un TDAH con una presentación predominantemente de déficit de atención, que podrían no ser detectados con otros instrumentos diagnósticos o con puntos de corte diferentes.

La segunda parte de este trabajo de tesis doctoral se ha centrado en el estudio de la relación existente entre la microbiota intestinal y el TDAH en población adulta. En este contexto, tres de los estudios que conforman la presente tesis doctoral han pretendido aportar un nuevo conocimiento sobre esta relación. Nuestro estudio realiza la mayor caracterización de la microbiota intestinal en 100 adultos con TDAH y 100 individuos control, observando diferencias en la abundancia relativa de varios taxones microbianos en comparación con individuos control. Estos resultados están en consonancia con estudios realizados en población infantil, donde también se ha observado una correlación entre el TDAH y la composición bacteriana y/o abundancia relativa de diferentes taxones bacterianos en comparación con individuos control. Por otro lado, no se ha detectado una correlación entre los géneros que difieren en abundancia relativa entre los adultos con TDAH y los individuos control (Anaerotaenia, Dialister, Gracilibacter y Megamonas) y las puntuaciones de las subescalas de la ADHD-RS.

Por último, teniendo en cuenta que los probióticos pueden revertir la composición de la microbiota intestinal, y modular la conducta a través del eje intestino-cerebro; el cuarto trabajo realiza un diseño de un ensayo clínico con un suplemento probiótico para reducir los comportamientos impulsivos en pacientes adultos con TDAH .

Estos trabajos en su conjunto, estimulan la línea de investigación sobre el impacto de la microbiota intestinal en el desarrollo del TDAH, así como sobre futuros tratamientos.

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder with a complex aetiology caused by the contribution of multiple susceptibility genes and environmental factors. Recently, different studies have revealed alterations in the composition of the gut microbiota in patients with neurodevelopmental disorders. In this regard, there is evidence of differential gut microbial diversity, both in terms of bacterial composition and relative abundance, in ADHD patients compared to control individuals. However, the results so far have been discordant. This heterogeneity could be explained by different factors, such as the small size of the samples studied and the fact that they are mainly focused on children and adolescents.

The overall aim of the present doctoral thesis work has been to increase knowledge about ADHD in the adult population. In this sense, the results of the studies that make up this doctoral thesis provide relevant information that allows, firstly, to advance in the diagnosis of adults with ADHD and secondly, to study new biomarkers, as is the case of the intestinal microbiota in ADHD.

The first study determines that the Spanish adaptation of the ADHD-RS in the adult population has adequate psychometric properties, which justify its use as a diagnostic instrument for ADHD in adults. In turn, the new scoring proposal according to the clinical presentation of ADHD allows us to detect patients with ADHD with a predominantly attention deficit presentation, who might not be detected with other diagnostic instruments or with different cut-off points.

The second part of this doctoral thesis work has focused on the study of the relationship between gut microbiota and ADHD in the adult population. In this context, three of the studies that make up this doctoral thesis have sought to provide new knowledge about this relationship. The study on the increased characterisation of the gut microbiota in 100 adults with ADHD and 100 control individuals has observed differences in the relative abundance of several microbial taxa compared to control individuals. These results are in line with studies in children, where a correlation has also been observed between ADHD and the bacterial composition and/or relative abundance of different bacterial taxa compared to control individuals. On the other hand, no correlation has been detected between genera that differ in relative abundance between adults with ADHD and control individuals (Anaerotaenia, Dialister, Gracilibacter and Megamonas) and ADHD-RS subscale scores.

Finally, considering that probiotics can reverse the composition of the gut microbiota, and modulate behaviour through the gut-brain axis, the fourth paper designs a clinical trial with a probiotic supplement to reduce impulsive behaviours in adult ADHD patients.

Together, these papers stimulate research into the impact of gut microbiota on the development of ADHD, as well as future treatments.