Optimización de factores pronósticos y tratamiento de la hemorragia digestiva por varices esofágicas en pacientes con cirrosis hepática

Abstract

L'hemorràgia aguda per varius esofàgiques és una complicació freqüent de la hipertensió portal associada amb estadis avançats de la cirrosi hepàtica. Actualment, el tractament hemostàtic d'aquesta hemorràgia consisteix en l'ús de fàrmacs vasoconstrictors esplàcnics i la lligadura endoscòpica de les varius, associant profilaxi antibiòtica ja que aquesta ha demostrat millorar la supervivència d'aquests pacients.

Amb la present tesi, el nostre objectiu és optimitzar la teràpia estàndard de l'hemorràgia aguda per varius esofàgiques, mitjançant el refinament d'eines d'estratificació pronòstica, amb l'objectiu d'identificar poblacions de baix risc que puguin beneficiar-se d'abordatges menys agressius.

Entre les complicacions després d'una hemorràgia aguda per varius esofàgiques, una molt freqüent és la infecció bacteriana, la qual afavoreix la recidiva hemorràgica i pot conduir a una fallada multiorgànica. La profilaxi antibiòtica en aquests pacients millorarà la seva supervivència. No obstant això, l'ús d'antibiòtics d'ampli espectre s'ha associat a un augment de la incidència d'infeccions per gèrmens multirresistents i no està clar quin hauria de ser l'antibiòtic d'elecció, existint controvèrsia sobre la necessitat d'utilitzar antibiòtics de major espectre en pacients amb bon pronòstic.

L'objectiu del primer treball d'aquesta tesi és avaluar el risc d'infecció i complicacions associades a aquestes en una cohort de pacients afectes de cirrosi hepàtica que presenten una hemorràgia aguda per varius esofàgiques, tractats amb la teràpia estàndard, emfatitzant en la identificació de grups de baix risc en què es podria plantejar una desescalada en la profilaxi antibiòtica. El nostre estudi mostra que el risc de patir una infecció bacteriana després d'una hemorràgia aguda per varius esofàgiques en els pacients amb bona funció hepàtica no és sempre baixa. Els pacients amb un consum actiu d'alcohol tenen un risc significativament major d'infectar-se que els pacients amb cirrosi d'altres etiologies. A més, la ceftriaxona és un antibiòtic amb major efectivitat a l'hora de reduir el nombre d'infeccions, però això no es tradueix en una menor mortalitat ni en una menor recidiva hemorràgica, de manera que en els pacients amb menor risc infecciós podria plantejar restringir-ne el seu ús pel risc d'augmentar el nombre d'infeccions per gèrmens multirresistents.

D'altra banda, després d'una hemorràgia aguda, molts pacients presenten recidiva del sagnat. Això determinarà un pitjor pronòstic. Estudis previs han plantejat practicar, en les primeres 72 hores, una derivació intrahepàtica via transjugular (TIPS) en pacients Child-Pugh B i amb hemorràgia activa en l'endoscòpia inicial, i en pacients Child-Pugh C amb menys de 14 punts. Però múltiples publicacions posteriors mostren que la mortalitat dels pacients Child-Pugh B tractats amb la teràpia estàndard actual és significativament menor que la del braç control de l'estudi de TIPS precoç.

El segon treball d'aquesta tesi és una reevaluació multicèntrica internacional del pronòstic sota tractament estàndard dels pacients d'alt risc, segons la definició original per a la indicació de TIPS precoç, així com l'exploració de criteris de risc alternatius (MELD19, ChildC-C1). Amb els nostres resultats observem que els pacients Child-Pugh C, independentment de la seva creatinina basal, o aquells que presenten un MELD superior o igual a 19, han de ser considerats com d'alt risc i ser valorats per al tractament amb un TIPS precoç. En canvi, els pacients Child-Pugh B, sota el tractament estàndard actual, tenen una mortalitat tres vegades menor que els pacients Child-Pugh C (independentment de la presència d'hemorràgia activa en l'endoscòpia inicial) i similar a la descrita amb l'ús de TIPS precoç. Per això, els criteris per a la indicació de TIPS precoç haurien de ser reconsiderats.

La hemorragia aguda por varices esofágicas es una complicación frecuente de la hipertensión portal asociada con estadios avanzados de la cirrosis hepática. Actualmente, el tratamiento hemostático de esta hemorragia consiste en el uso de fármacos vasoconstrictores esplácnicos y la ligadura endoscópica de las varices, asociando profilaxis antibiótica ya que esta ha demostrado mejorar la supervivencia de estos pacientes.

Con la presente tesis, nuestro objetivo es optimizar la terapia estándar de la hemorragia aguda por varices esofágicas, mediante el refinamiento de herramientas de estratificación pronóstica, con el objetivo de identificar poblaciones de bajo riesgo que pudieran beneficiarse de abordajes menos agresivos.

Entre las complicaciones tras una hemorragia aguda por varices esofágicas, una muy frecuente es la infección bacteriana, la cual favorece la recidiva hemorrágica y puede conducir a un fallo multiorgánico. La profilaxis antibiótica en estos pacientes mejorará su supervivencia. Sin embargo, el uso de antibióticos de amplio espectro se ha asociado a un aumento de la incidencia de infecciones por gérmenes multirresistentes y no está claro cuál debería ser el antibiótico de elección, existiendo controversia sobre la necesidad de utilizar antibióticos de mayor espectro en pacientes con buen pronóstico.

El objetivo del primer trabajo de esta tesis es evaluar el riesgo de infección y complicaciones asociadas a éstas en una cohorte de pacientes afectos de cirrosis hepática que presentan una hemorragia aguda por varices esofágicas, tratados con la terapia estándar, enfatizando en la identificación de grupos de bajo riesgo en los que se podría plantear una desescalada en la profilaxis antibiótica. Nuestro estudio muestra que el riesgo de padecer una infección bacteriana tras una hemorragia aguda por varices esofágicas en los pacientes con buena función hepática no es siempre bajo. Los pacientes con un consumo activo de alcohol tienen un riesgo significativamente mayor de infectarse que los pacientes con cirrosis de otras etiologías. Además, la ceftriaxona es un antibiótico con mayor efectividad a la hora de reducir el número de infecciones, pero esto no se traduce en una menor mortalidad ni en una menor recidiva hemorrágica, por lo que en los pacientes con menor riesgo infeccioso podría plantearse restringir su uso por el riesgo de aumentar el número de infecciones por gérmenes multirresistentes.

Por otro lado, después de una hemorragia aguda, muchos pacientes presentan recidiva del sangrado. Esto determinará un peor pronóstico. Estudios previos han planteado practicar, en las primeras 72 horas, una derivación intrahepática vía transyugular (TIPS) en pacientes Child-Pugh B y con hemorragia activa en la endoscopia inicial, y en pacientes Child-Pugh C con menos de 14 puntos. Pero múltiples publicaciones posteriores muestran que la mortalidad de los pacientes Child-Pugh B tratados con la terapia estándar actual es significativamente menor que la del brazo control del estudio de TIPS precoz.

El segundo trabajo de esta tesis es una reevaluación multicéntrica internacional del pronóstico bajo tratamiento estándar de los pacientes de alto riesgo, según la definición original para la indicación de TIPS precoz, así como la exploración de criterios de riesgo alternativos (MELD19, ChildC-C1). Con nuestros resultados observamos que los pacientes Child-Pugh C, independientemente de su creatinina basal, o aquellos que presentan un MELD superior o igual a 19, han de ser considerados como de alto riesgo y ser valorados para el tratamiento con un TIPS precoz. En cambio, los pacientes Child-Pugh B, bajo el tratamiento estándar actual, tienen una mortalidad tres veces menor que los pacientes Child-Pugh C (independientemente de la presencia de hemorragia activa en la endoscopia inicial) y similar a la descrita con el uso de TIPS precoz. Por ello, los criterios para la indicación de TIPS precoz tendrían que ser reconsiderados.

Esophageal variceal bleeding is a frequent complication of portal hypertension associated with advanced stages of liver cirrhosis. Currently, the hemostatic treatment of this hemorrhage consists of the combined use of splanchnic vasoconstrictor drugs and endoscopic ligation of varicose veins, associating prophylactic antibiotic treatment which has been shown to improve the survival of these patients.

With this thesis, we aim to address the optimization of the standard therapy for acute variceal bleeding by refining prognostic stratification tools, with the main objective of identifying low-risk populations treated with standard therapy who could benefit of less aggressive approaches.

Among the complications after an acute bleeding, one of the most frequent is bacterial infection, which increases rebleeding index and may lead to multiple organ failure. However, the increased use of broad-spectrum antibiotics has been associated with an augmented incidence of multi-resistant infections and it is not clear which should be the antibiotic of choice, since there is controversy regarding the need to use broader antibiotics in patients with a good prognosis.

The objective of the first work of the thesis will be to assess the risk of infection associated with acute variceal bleeding in a cohort of patients with liver cirrhosis, all treated with standard therapy,

with special emphasis on the identification of low-risk groups in which a de-escalation in antibiotic prophylaxis could be considered. Our study shows that the risk of developing a bacterial infection after acute variceal bleeding in patients with a good liver function is not always low. Patients with active alcohol intake have a significantly higher risk of infection than patients with cirrhosis of other etiologies, despite being under prophylactic treatment. Likewise, ceftriaxone is an antibiotic with greater effectiveness in reducing infections, but it does not translate into lower mortality or lover rate of hemorrhagic recurrence. Therefore, in patients with lover risk of infections, ceftriaxone could be considered restricting its use due to the risk of increasing the risk of infections by multidrug-resistant bacteria.

On the other hand, numerous studies have shown that after an acute variceal bleeding, a high percentage of patients have a recurrent bleeding. This determines a worse prognosis and a higher mortality rate. Previous studies have proposed placing a transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) in the first 72 hours after admission in patients with Child-Pugh B and active bleeding in the initial endoscopy and in Child-Pugh C patients with less than 14 points. However, multiple subsequent publications show that the mortality of Child-Pugh B patients treated with current standard therapy is significantly lower than that of the control arm of the Early or Pre-emptive TIPS study.

Within this background, the second work of this thesis was based on an international multicentric re-evaluation of the prognosis under standard treatment of high-risk patients, according to the original definition for the indication of early TIPS, as well as the exploration of alternative risk criteria (MELD19, ChildC-C1). We observed that Child-Pugh C patients, regardless of their baseline creatinine, or those with a MELD score greater than or equal to 19, must be considered high-risk patients due to their high mortality and should be evaluated for treatment with an early TIPS. In contrast, Child-Pugh B patients, under the current standard treatment, have three times lower mortality than Child-Pugh C patients, regardless of the presence of active bleeding at first endoscopy, and similar to mortality described with use of early TIPS. Therefore, the criteria for the indication of early TIPS would have to be reconsidered.