Efectes adversos immuno-relacionats i associació amb l’eficàcia de la immunoteràpia en pacients amb càncer de pulmó de cèl·lula no petita

Abstract

Els inhibidors dels immune-checkpoint han revolucionat l’estratègia terapèutica del càncer de pulmó de cèl·lula no petita (CPCNP). Tot i així poden produir efectes adversos immuno-relacionats o irAEs, que són relativament freqüents i sovint cursen amb símptomes inespecífics, dificultant i endarrerint el seu diagnòstic i fent que avancin a formes més greus, obligant així a la suspensió permanent del tractament. Diferents estudis han demostrat una associació entre el desenvolupament dels irAEs i uns millors resultats del tractament amb inhibidors dels immune-checkpoint en diferents tipus de tumors sòlids, convertint-se així en un factor predictiu de resposta a aquests. També, s’ha observat una correlació negativa entre l’eficàcia dels inhibidors dels immune-checkpoint i l’ús de corticosteroides pel maneig de símptomes derivats de la malaltia oncològica, però quan aquests són utilitzats pel tractament dels irAEs no s’ha analitzat específicament. L’objectiu principal d’aquesta tesi era analitzar l’associació entre els irAEs i l’eficàcia del tractament amb inhibidors dels immune-checkpoint en pacients afectes de CPCNP avançat, utilitzant l’anàlisi landmark per evitar el biaix degut a la naturalesa temps-depenent dels efectes adversos. Com a objectius secundaris, definir l’impacte de l’ús concomitant de corticosteroides, distingint entre l’ús pel maneig dels irAEs i pel control de símptomes derivats de la malaltia oncològica; així com avaluar el paper dels complexes leucòcits-plaquetes (PLT) com a biomarcador predictiu del desenvolupament de la toxicitat immuno-relacionada. Aplicant l’anàlisi landmark, el grup de pacients que va desenvolupar irAEs va presentar una millora significativa en supervivència global (SG), supervivència lliure de progressió (SLP) i resposta al tractament amb inhibidors dels immune-checkpoint. En l’anàlisi multivariat, la presència dels irAEs va ser la variable independent associada tant a una major supervivència global com a una major taxa de resposta objectiva. Els pacients que van rebre corticosteroides a dosis equivalents ≥10 mg de prednisona diaris pel control de símptomes relacionats amb el càncer presentaven una pitjor supervivència global respecte la resta de pacients. No es van observar diferències entre els pacients que rebien corticosteroides a dosis equivalents ≥10 mg de prednisona diaris pel maneig dels irAEs, els que rebien dosis equivalents <10 mg de prednisona diaris per qualsevol indicació o els que no prenien corticosteroides de forma concomitant al tractament amb inhibidors dels immune-checkpoint. Respecte a donants sans, els pacients amb CPCNP avançat presentaven percentatges més alts de complexes leucòcits-PLT circulants. Els anàlisis es van focalitzar en els monòcits (complexes CD14+PLT+) i limfòcits CD4+ units a plaquetes (complexes CD4+PLT+), donada la seva correlació amb els neutròfils i altres subpoblacions de limfòcits units a plaquetes, considerant-se representatius de les línies mieloide i limfoide, respectivament. El grup amb el percentatge més elevat de CD4+ PLT+ presentava una major incidència d’irAEs dermatològics, la majoria de grau 1; mentre que el grup amb un percentatge més baix de complexes CD4+PLT+ presentava més irAEs no dermatològics i de grau ≥2. No es van observar diferències entre els percentatges alts o baixos dels complexes CD14+PLT+ i el tipus i severitat dels irAEs. Els pacients amb percentatges alts de complexes CD4+PLT+ i baixos de CD14+PLT+ van presentar menys irAEs, tots ells de tipus dermatològic i de grau 1. En canvi, aquells amb percentatges baixos de CD4+PLT+ i alts CD14+PLT+ presentaven una major incidència d’irAEs i de tipus no-dermatològic, predominant la colitis i l’hepatitis, amb la major proporció d’irAEs grau ≥3. Així, aquests resultats suggereixen que els complexes leucòcits-PLT circulants i la combinació dels percentatges de CD4+PLT+ i CD14+PLT+ podrien utilitzar-se com a biomarcadors predictius del tipus i la gravetat dels irAEs en pacients amb CPCNP avançat tractats amb inhibidors dels immune-checkpoint, l’eficàcia dels quals es correlaciona amb la presència d’aquest tipus de toxicitat.

Los inhibidores de los inmune-checkpoint han revolucionado la estrategia terapéutica del cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP). Aún así pueden producir efectos adversos inmuno-relacionados o irAEs, que son frecuentes y a menudo cursan con síntomas inespecíficos, dificultando y retrasando su diagnóstico haciendo que avancen a formas más graves, obligando así a la suspensión permanente del tratamiento. Diferentes estudios han demostrado una asociación entre el desarrollo de los irAEs y unos mejores resultados del tratamiento con inhibidores de los inmune-checkpoint en diferentes tipos de tumores sólidos, convirtiéndose así en un factor predictivo de respuesta a estos. También, se ha observado una correlación negativa entre la eficacia de los inhibidores de los inmune-checkpoint y el uso de corticosteroides para el manejo de síntomas derivados de la enfermedad oncológica, pero cuando estos son utilizados para el tratamiento de los Irae no se ha analizado específicamente. El objetivo principal de esta tesis era analizar la asociación entre los irAEs y la eficacia del tratamiento con inhibidores de los inmune-checkpoint en pacientes afectos de CPCNP avanzado, utilizando el análisis landmark para evitar el sesgo debido a la naturaleza tiempo-dependiente de los irAEs. Como objetivos secundarios, definir el impacto del uso concomitante de corticosteroides, distinguiendo entre el uso por el manejo de los irAEs y por el control de síntomas derivados de la enfermedad oncológica; así como evaluar el papel de los complejos leucocitos-plaquetas (PLT) como biomarcador predictivo del desarrollo de la toxicidad inmuno-relacionada. Aplicando el análisis landmark, el grupo de pacientes que desarrolló irAEs presentó una mejora significativa en supervivencia global (SG), supervivencia libre de progresión (SLP) y respuesta al tratamiento con inhibidores de los inmune-checkpoint. En el análisis multivariado, la presencia de los irAEs fue la variable independiente asociada tanto a una mayor supervivencia global como una mayor tasa de respuesta objetiva. Los pacientes que recibieron corticosteroides a dosis equivalentes ≥10 mg de prednisona diarios por el control de síntomas relacionados con el cáncer presentaban una peor supervivencia global respecto al resto de pacientes. No se observaron diferencias entre los pacientes que recibían corticosteroides a dosis equivalentes ≥10 mg de prednisona diarios para el manejo de los irAEs, los que recibían dosis equivalentes <10 mg de prednisona diarios para cualquier indicación o los que no tomaban corticosteroides de forma concomitante al tratamiento con inhibidores de los inmune-checkpoint. Respecto a donantes sanos, los pacientes con CPCNP avanzado presentaban porcentajes más altos de complejos leucocitos-PLT circulantes. Los análisis se focalizaron en los monocitos (complejas CD14 + PLT +) y linfocitos CD4 + unidos a plaquetas (complejas CD4 + PLT +), dada su correlación con los neutrófilos y otras subpoblaciones de linfocitos unidos a plaquetas, considerándose representativos de las líneas mieloide y linfoide, respectivamente. El grupo con el porcentaje más elevado de CD4 + PLT + presentaba una mayor incidencia de irAEs dermatológicos, la mayoría de grado 1; mientras que el grupo con un porcentaje más bajo de complejas CD4 + PLT + presentaba más irAEs no dermatológicos y de grado ≥2. No se observaron diferencias entre los porcentajes altos o bajos de los complejos CD14 + PLT + y el tipo y severidad de los irAEs. Los pacientes con porcentajes altos de complejos CD4 + PLT + y bajos de CD14 + PLT + presentaron menos irAEs, todos ellos de tipo dermatológico y de grado 1. En cambio, aquellos con porcentajes bajos de CD4 + PLT + y altos CD14 + PLT + presentaban una mayor incidencia de irAEs y de tipo no-dermatológico, predominando la colitis y la hepatitis, con la mayor proporción de irAEs grado ≥3. Así, estos resultados sugieren que los complejos leucocitos-PLT circulantes y la combinación de los porcentajes de CD4 + PLT + y CD14 + PLT + podrían utilizarse como biomarcadores predictivos del tipo y la gravedad de los irae en pacientes con CPCNP avanzado tratados con inhibidores de los inmune -checkpoint, cuya eficacia se correlaciona con la presencia de este tipo de toxicidad.

Immune-checkpoint inhibitors have revolutionized the therapeutic strategy in non-small cell lung cancer (NSCLC). However, given their mechanism of action, they can produce inflammatory-type adverse effects, called immune-related adverse events or irAEs, which are relatively common (60-85%). IrAEs often present with nonspecific symptoms, making it difficult and delaying their diagnosis, what leads their progression to more severe forms in an important percentage of cases, forcing the permanent suspension of treatment. In turn, different studies have shown an association between the development of irAEs and better treatment outcomes with immune-checkpoint inhibitors in different solid tumors, thus becoming a predictive factor for their response. Also, a negative correlation has been observed between the efficacy of immune-checkpoint inhibitors and the use of corticosteroids for the management of symptoms derived from the oncological disease, but when they are used for the treatment of irAEs has not been specifically analyzed. The main objective of this thesis was to analyze the association between irAEs and the efficacy of immune-checkpoint inhibitors in patients with advanced NSCLC, using the landmark analysis to avoid the immortal-time bias derived from the time-depending nature of this type of toxicity. As secondary objectives, to define the impact of concomitant corticosteroids use, distinguishing between their use for the management of irAEs and for the control of symptoms derived from the oncological condition; as well as evaluating the role of leukocyte-platelet (PLT) complexes as a form of predictive biomarker of immune-related toxicity development. Applying the landmark analysis, the group of patients who developed irAEs presented statistically significantly better survival outcomes, both overall and progression-free survival, as well as response to treatment with immune-checkpoint inhibitors. In the multivariate analysis, the presence of irAEs was the only independent variable associated with both a greater overall survival and a higher objective response rate. Patients who received corticosteroids at equivalent doses of ≥10 mg of prednisone daily for the management of cancer-related symptoms had worse overall survival than the rest of patients. No differences were observed between patients receiving corticosteroids at equivalent doses of ≥10 mg of prednisone daily for the treatment of irAEs, patients receiving equivalent doses of <10 mg for any indication, or those not taking corticosteroids concomitantly with immune-checkpoint inhibitors. In contrast to healthy donors, patients with advanced NSCLC presented higher percentages of circulating leukocyte-PLT complexes. Analyzes focused on platelet-bound monocytes (CD14+PLT+ complexes) and platelet-bound CD4+ lymphocytes (CD4+PLT+ complexes), given their correlation with neutrophils and other platelet-bound lymphocyte subpopulations, considering them representative of the myeloid and lymphoid lines, respectively. The group with the highest percentage of CD4+PLT+ had a higher incidence of dermatological irAEs, most of them grade 1; while the group with a lower percentage of CD4+PLT+ showed more non-dermatological and grade ≥2 irAEs. No differences were observed between the high or low percentages of the CD14+PLT+ complexes and the type and severity of irAEs. Patients with high percentages of CD4+PLT+ and low percentages of CD14+PLT+ presented the lowest rate of irAEs, all of them dermatological and grade 1. In contrast, those with low percentages of CD4+PLT+ and high CD14+PLT+ had a higher incidence of irAEs overall, of non-dermatological irAEs, predominating colitis and hepatitis, with the highest proportion of irAEs grade ≥3. Therefore, these results suggest that circulating leukocyte-PLT complexes and the combination of percentages of CD4+PLT+ and CD14+PLT+ may be used as circulating predictive biomarkers of irAEs type and severity in patients with advanced NSCLC treated with immune-checkpoint inhibitors, the effectiveness of which correlates with the presence of this type of toxicity.