Individualized breast cancer risk prediction models applied to population-based screening mammography

Abstract

Introducció: S'ha demostrat que el cribratge mamogràfic redueix la mortalitat per càncer de mama. Seguint les recomanacions de la Comissió Europea, els països europeus han establert programes poblacionals de cribratge que ofereixen mamografies biennals a dones d'entre 50 i 69 anys d'edat. No obstant això, el cribratge de càncer de mama no està lliure de controvèrsia ja que existeix un debat en relació a l'equilibri entre la reducció de la mortalitat i els efectes adversos. Per a millorar aquest equilibri, l'evidència científica actual dóna suport al cribratge personalitzat. Els estudis de modelització han demostrat que modificar l'interval de cribratge, la prova de cribratge o el rang d'edat de la població objectiu en funció del risc individual de les dones produeix un major benefici que les estratègies convencionals. Per tant, és necessari ampliar la informació actual sobre els factors de risc d'aquesta malaltia i crear models de predicció del risc individual mitjançant l'anàlisi de grans bases de dades poblacionals.

Objectiu: L'objectiu general d'aquesta tesi és aprofundir en l'anàlisi del cribratge poblacional del càncer de mama. En concret, aquesta tesi pretén avaluar diferents factors de risc de càncer de mama per a desenvolupar i validar un model de predicció de risc individual d'aquesta malaltia. Es va analitzar com la densitat mamària afecta als diferents indicadors del cribratge en el context de la mamografia digital. A continuació, es van avaluar les diferències en el risc de càncer de mama en funció de si una lesió benigna de mama es va diagnosticar en un cribratge prevalent o un cribratge incident. També es va analitzar la interacció entre la densitat mamària i les lesions benignes en el risc de desenvolupar càncer de mama. Posteriorment, es va realitzar una revisió sistemàtica per a actualitzar l'evidència existent, dur a terme una valoració crítica i una avaluació del risc de biaix i resumir els resultats dels models de risc individualitzats que s'utilitzen per a estimar el risc de càncer de mama en les dones de la població general. Finalment, es va dissenyar un model de predicció individual del risc de càncer de mama i es va validar internament, a partir d'informació fàcilment accessible en un episodi de cribratge.

Conclusions: i) Els diferents indicadors de cribratge es veuen afectats negativament per la densitat mamària, disminuint la sensibilitat i el valor predictiu positiu de la prova a mesura que augmenta la densitat mamària. ii) El risc de càncer de mama conferit per una lesió benigna difereix segons la mena de cribratge (prevalent o incident). Fins on sabem, aquest és el primer estudi que analitza l'impacte del tipus de cribratge en el pronòstic de la lesió benigna. iii) El risc de càncer de mama augmenta de manera independent amb la presència d'una lesió benigna i amb una major densitat mamària i es manté elevat durant més de 15 anys. iv) Els models de predicció són eines prometedores per a implementar polítiques de cribratge basades en el risc individualitzat. No obstant això, és un repte recomanar qualsevol d'ells per a la personalització del cribratge ja que necessiten millorar la seva qualitat i capacitat discriminatòria. v) Es va dissenyar i validar internament un model de predicció de risc capaç d'estimar el risc de càncer de mama a curt i llarg termini utilitzant la informació recollida de manera rutinària en el cribratge mamogràfic. El model inclou edat, antecedents familiars de càncer de mama, antecedents de lesió benigna i patrons mamogràfics previs, que van resultar estar relacionats amb un augment del risc de càncer de mama. El model ha de ser validat externament i actualitzat amb noves variables.

Introducción: Se ha demostrado que el cribado mamográfico reduce la mortalidad por cáncer de mama. Siguiendo las recomendaciones de la Comisión Europea, los países europeos han establecido programas poblacionales de cribado que ofrecen mamografías bienales a mujeres de entre 50 y 69 años de edad. Sin embargo, el cribado de cáncer de mama no está libre de controversia ya que existe un debate en cuanto al equilibrio entre la reducción de la mortalidad y los efectos adversos. Para mejorar este equilibrio, la evidencia científica actual apoya el cribado personalizado. Los estudios de modelización han demostrado que modificar el intervalo de cribado, la prueba de cribado o el rango de edad de la población objetivo en función del riesgo individual de las mujeres produce un mayor beneficio que las estrategias convencionales. Por lo tanto, es necesario ampliar la información actual sobre los factores de riesgo de esta enfermedad y crear modelos de predicción del riesgo individual mediante el análisis de grandes bases de datos poblacionales.

Objetivo: El objetivo general de esta tesis es profundizar en el análisis del cribado poblacional del cáncer de mama. En concreto, esta tesis pretende evaluar diferentes factores de riesgo de cáncer de mama para desarrollar y validar un modelo de predicción de riesgo individual de esta enfermedad. Se analizó cómo la densidad mamaria afecta a los distintos indicadores de cribado en el contexto de la mamografía digital. A continuación, se evaluaron las diferencias en el riesgo de cáncer de mama en función de si una lesión benigna de mama se diagnosticó en un cribado prevalente o un cribado incidente. También se analizó la interacción entre la densidad mamaria y las lesiones benignas en el riesgo de cáncer de mama. Posteriormente, se realizó una revisión sistemática para actualizar la evidencia existente, llevar a cabo una valoración crítica y una evaluación del riesgo de sesgo y resumir los resultados de los modelos de riesgo individualizados que se utilizan para estimar el riesgo de cáncer de mama en las mujeres de la población general. Por último, se diseñó un modelo de predicción individual del riesgo de cáncer de mama y se validó internamente, basado en información fácilmente accesible en un episodio de cribado.

Conclusiones: i) Los distintos indicadores de cribado se ven afectados negativamente por la densidad mamaria, disminuyendo la sensibilidad y el valor predictivo positivo de la prueba a medida que aumenta la densidad mamaria. ii) El riesgo de cáncer de mama conferido por una lesión benigna difiere según el tipo de cribado (prevalente o incidente). Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que analiza el impacto del tipo de cribado en el pronóstico de la lesión benigna. iii) El riesgo de cáncer de mama aumenta de forma independiente con la presencia de una lesión benigna y con una mayor densidad mamaria y se mantiene elevado durante más de 15 años. iv) Los modelos de predicción son herramientas prometedoras para implementar políticas de cribado basadas en el riesgo individualizado. Sin embargo, es un reto recomendar cualquiera de ellos para la personalización del cribado ya que necesitan mejorar su calidad y capacidad discriminatoria. v) Diseñamos y validamos internamente un modelo de predicción de riesgo capaz de estimar el riesgo de cáncer de mama a corto y largo plazo utilizando la información recogida de forma rutinaria en el cribado mamográfico. El modelo incluye edad, antecedentes familiares de cáncer de mama, antecedentes de lesión benigna y patrones mamográficos previos, que resultaron estar relacionados con un aumento del riesgo de cáncer de mama. El modelo debe ser validado externamente y actualizado con nuevas variables.

Background: Mammographic screening has been shown to reduce mortality from breast cancer. Following the recommendations of the European Council, European countries have started population-based screening programs that offer biennial mammograms to women aged between 50 and 69 years. The results of the effectiveness of population-based screening are controversial in terms of the balance between mortality reduction and adverse effects. To improve this balance, current evidence supports personalized screening. Modeling studies have shown that modifying the screening interval, screening modality, or age range of the target population based on women's individual risk yields a greater benefit than conventional standard strategies. Several risk models have been designed to estimate women's individual breast cancer risk based on their personal characteristics. However, most of these models have not been specifically developed to estimate the risk of women targeted for breast cancer screening. There is therefore a need to broaden current information on risk factors for breast cancer and the estimation of individual risk prediction models through the analysis of large population-based databases. Aims: The general objective of the thesis is to deepen the analysis of population-based breast cancer screening. Specifically, the aim of this thesis is to assess different breast cancer risk factors in order to develop and validate an individualized breast cancer risk prediction model. We evaluated how breast density affects screening performance indicators in a digital mammography context. Then, we assessed differences in breast cancer risk across benign breast disease diagnosed at prevalent or incident screens. To our knowledge, this is the first time that such an approach has been used. We also evaluated the interaction between breast density and benign breast disease. Subsequently, we performed a systematic review to update the existing evidence, conduct a critical appraisal and risk of bias assessment and summarize the results of the individualized risk models that are used to estimate the risk of breast cancer in women in the general population. Finally, a breast cancer risk prediction model was designed and internally validated, based on information easily accessible at screening. Conclusions: i) Performance screening measures are negatively affected by breast density, with sensitivity and positive predictive value decreasing as breast density increases. ii) The risk of breast cancer conferred by benign breast disease differed according to type of screen (prevalent or incident). To our knowledge, this is the first study to analyze the impact of screening type on the prognosis of benign breast disease. iii) The risk of breast cancer independently increased with the presence of benign breast disease and with greater breast density and remained elevated for over 15 years. iv) Individualized risk prediction models are promising tools for implementing risk-based screening policies. However, it is a challenge to recommend any of them since they need further improvement in their quality and discriminatory capacity. v) We designed and internally validated a risk prediction model able to estimate short- and long-term breast cancer risk using information routinely reported at screening participation. The model included age, family history of breast cancer, benign breast disease and previous mammographic findings, which were found to be related to an increase in breast cancer risk. The model should be externally validated and updated with new variables.