Identification of novel early biomarkers of cardiovascular disease risk and their relationships with bioactive dietary compounds: metabolomic and gut metagenomic approaches

Abstract

Són diversos els factors de risc que contribueixen a la càrrega de malalties cardiovasculars (MCV). La hipertensió i la hipercolesterolèmia es troben entre els principals factors de risc causals i modificables de MCV que han conduït al desenvolupament d'importants models predictius. No obstant, no tots els factors de risc tradicionals són suficients per identificar totes les persones en risc. La identificació de nous biomarcadors de risc de MCV basats en el metaboloma i el microbioma intestinal són prometedors per a la detecció primerenca de MCV. L'objectiu d'aquesta tesi és identificar nous biomarcadors primerencs de risc de MCV basats en la microbiota intestinal i metabòlits adequats en etapes preliminars d'hipertensió, hipercolesterolèmia i altres factors de risc de MCV a través de la integració d'enfocaments multiòmics, així com avaluar les relacions amb compostos dietètics bioactius per especular sobre possibles vies. A través d'un enfoc observacional, en un primer estudi transversal on van participar subjectes amb hipertensió grau 1 no tractada i sans, mitjançant l'aplicació de metabolòmica i metagenòmica intestinal, es van identificar nous biomarcadors microbians i metabòlits. Entre ells, Bacteroides spp. i els àcids grassos de cadena curta fecals es van associar fortament amb la hipertensió. A més, els compostos fenòlics de la dieta van mostrar relacions positives i negatives amb els biomarcadors enriquits en hipertensos, el que va suggerir una nova via per la qual podrien estar involucrats en la patogènesi/prevenció de la hipertensió. En un segon estudi transversal en subjectes sans i amb hipercolesterolèmia moderada a alta, mitjançant l'aplicació de lipidòmica, determinats lisofosfolípids sèrics van ser identificats com a biomarcadors de susceptibilitat/risc idonis en hipercolesterolèmia. Aquests resultats es van verificar en un estudi in vivo en hàmsters. A més, es va trobar una relació positiva entre els lisofosfolípids biomarcadors i els àcids grassos poliinsaturats omega(n) de la dieta, i aquests resultats es van investigar més a fons en una darrera revisió sistemàtica i metanàlisi d'assajos clínics aleatoritzats. Amb els principals biomarcadors identificats en aquesta tesi es proposa un classificador de salut i malaltia fiable per distingir entre l'estat sa i factors de risc de MCV.

Son varios los factores de riesgo que contribuyen a la carga de enfermedades cardiovasculares (ECV). La hipertensión y la hipercolesterolemia se encuentran entre los principales factores causales y modificables de ECV que han conducido al desarrollo de importantes modelos predictivos. Sin embargo, no todos los factores de riesgo tradicionales son suficientes para identificar a todas las personas en riesgo. La identificación de nuevos biomarcadores de riesgo de ECV basados en el metaboloma y el microbioma intestinal son prometedores para la detección temprana de ECV. El objetivo de ésta tesis es identificar nuevos biomarcadores tempranos de riesgo de ECV basados en la microbiota intestinal y metabolitos adecuados en etapas preliminares de hipertensión, hipercolesterolemia y otros factores de riesgo de ECV a través de la integración de enfoques multiómicos, así cómo evaluar las relaciones con compuestos dietéticos bioactivos para especular posibles vías. En un primer estudio transversal en el que participaron sujetos con hipertensión grado 1 no tratada y sanos, mediante la aplicación de metabolómica y metagenómica intestinal, se identificaron nuevos biomarcadores microbianos y metabolitos. Entre ellos, Bacteroides spp. y los ácidos grasos de cadena corta fecales se asociaron con la hipertensión. Además, los compuestos fenólicos de la dieta mostraron relaciones positivas y negativas con los biomarcadores enriquecidos en hipertensos, lo que sugirió una nueva vía por la que podrían estar involucrados en la patogénesis/prevención de la hipertensión. En un segundo estudio transversal en sujetos sanos y con hipercolesterolemia moderada a alta, mediante la aplicación de lipidómica, determinados lisofosfolípidos séricos fueron identificados como biomarcadores de susceptibilidad/riesgo idóneos en hipercolesterolemia. Estos resultados se verificaron en un estudio in vivo en hámsters. Además, los lisofosfolípidos biomarcadores y los ácidos grasos poliinsaturados omega(n) de la dieta se relacionaron positivamente, y finalmente, se investigó más a fondo en una revisión sistemática y metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados. Con los principales biomarcadores identificados en esta tesis se propone un clasificador de salud/enfermedad fiable para fiable para distinguir el estado sano y factores de riesgo de ECV.

Several risk factors contribute to cardiovascular diseases (CVDs) burden worldwide. Causal and modifiable CVD risk factors, such as hypertension and hypercholesterolemia, have led to the development of risk prediction models and to major developments in therapy. However, not all traditional risk factors are enough to identify all at-risk individuals. The identification of novel CVD risk biomarkers based on metabolome and gut microbiome represent exciting gaps in the early detection of CVDs. The aim of this thesis is to identify novel early gut microbiota- and metabolite-based CVD risk biomarkers suitable for the preliminary stages of human hypertension, hypercholesterolemia and other major CVD risk factors through the integration of multiomics approaches, and to assess their relationships with bioactive dietary compounds to speculate about the involved pathways. An observational approach was used. In a cross-sectional study involving nontreated grade 1 hypertensive and normotensive subjects, by application of metabolomics and gut metagenomics, novel gut microbiota- and metabolite-based biomarkers, including a set of bacterial taxa from Bacteroides spp. and faecal short-chain fatty acids, were strongly associated with hypertension. Moreover, dietary phenolic compounds shown positive and negative relationships with hypertensive-enriched biomarkers, suggesting a complex pathway by which they could be involved in the pathogenesis/prevention of hypertension. In a second cross-sectional study in healthy and moderate-to-high hypercholesterolemic subjects, by application of lipidomics, specific serum lysophospholipids were identified as suitable susceptibility/risk biomarkers against the onset of hypercholesterolemia. These findings were verified in an in vivo study in hamsters. In addition, a positive relationship was found between lysophospholipid biomarkers and dietary omega-(n) polyunsaturated fatty acids, and these results were further investigated in a last systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. With the main biomarkers identified in this thesis a reliable health and disease classifier to discern main CVD risk factors from the healthy status is proposed.