Population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in solid organ transplantation: Basis of personalized immunosuppression

Abstract

Despite advances in immunosuppression, allograft rejection and clinical outcomes remain a challenge in solid organ transplantation. Currently, the immunosuppressive treatment’s individual adjustment is guided by the development of side effects and achievement of target drug concentrations in peripheral blood. A large pharmacokinetic and exposure variability has been reported for immunosuppressants such as calcineurin inhibitors (CNIs) or mycophenolic acid (MPA) in transplant patients, hence therapeutic drug monitoring (TDM) is extensively applied in Immunosuppressive drugs (ISDs). Immunosuppressive drugs immunomodulates each patient differently and therapy pharmacokinetics monitoring not always ensures graft loss prevention. Thus, there is a requirement for new strategies based on the combination of pharmacokinetics and pharmacodynamic variables.

Our aims in the present thesis were to describe the relationship between ISDs exposure and immunological biomarkers’ expression and the risk of T-cell mediated acute rejection (TCMAR) occurrence in liver and renal transplant patients. The finding here stated should be useful in the achievement of personalized therapy in the studied populations.

For accomplish the aims of the thesis, the NONMEM software was used for model construction. The dataset used for ISDs and biomarkers modelling were two cohorts of liver and renal transplant patients. From each cohort, a panel of biomarkers and the ISDs concentrations and doses were recorded. From the tested biomarkers, miRNA-155-5p showed TCMAR prediction ability through a logistic regression model, nuclear factor of activated T-cells residual gene expression (NFAT-RGE) of interleukin 2 (IL-2), interferon γ (IFN-γ), granulocyte-macrophage Colony-stimulating factor (GM-CSF) and the mean of all them showed TCMAR prediction ability through a time-to-event

model, and intracellular IL-2 and IFN-γ expression in CD8+ T-cells showed good correlation with tacrolimus trough concentrations in a pharmacokinetic-pharmacodynamic (PKPD) model.

The present work constitutes the first step for the implementation of pharmacokinetic- pharmacodynamic (PKPD)-clinical outcome modeling as a support tool in the setting of kidney and liver transplantation, to stratify patients at risk for tailoring immunosuppressive treatment and to avoid graft rejection. The application of PKPD-concepts in clinical immunosuppressive treatments may provide a rational basis for guiding patient-specific dosage individualization. However, this could not be sufficient if concerns exist about the clinical validity of the used biomarker as surrogate effects.

A pesar de los avances en la inmunosupresión, el rechazo del aloinjerto y la progresión clínica siguen siendo un reto en el trasplante de órgano sólido. En la actualidad, el ajuste individual del tratamiento inmunosupresor se guía por la aparición de efectos secundarios y en alcanzar las concentraciones objetivo de fármaco en sangre periférica. Se ha descrito una gran variabilidad farmacocinética y de exposición de los inmunosupresores, como los inhibidores de la calcineurina (CNI) o el ácido micofenólico (MPA), en los pacientes trasplantados, por lo que la monitorización de fármacos (TDM) se aplica ampliamente en los inmunosupresores (ISD). Los fármacos inmunosupresores inmunomodulan de forma diferente a cada paciente y la monitorización farmacocinética de la terapia no siempre garantiza la prevención de la pérdida del injerto. Por ello, se requieren nuevas estrategias basadas en la combinación de variables farmacocinéticas y farmacodinámicas.

Nuestro objetivo en la presente tesis fue describir la relación entre la exposición a los ISD y la expresión de biomarcadores inmunológicos y el riesgo de aparición de rechazo agudo mediado por células T (TCMAR) en pacientes trasplantados hepáticos y renales. Los hallazgos aquí expuestos deberían ser útiles en la consecución de una terapia personalizada en las poblaciones estudiadas.

Para cumplir los objetivos de la tesis, se utilizó el software NONMEM para la construcción de los modelos. El conjunto de datos utilizado para la modelización de los ISD y los biomarcadores fueron dos cohortes de pacientes con trasplante de hígado y de riñón. De cada cohorte, se registró un panel de biomarcadores y las concentraciones y dosis de ISD. De los biomarcadores probados, el miRNA-155-5p mostró capacidad de predicción de TCMAR mediante un modelo de regresión logística, el factor nuclear de expresión génica residual de células T activadas (NFAT-RGE) de la interleucina 2 (IL-2), el interferón γ (IFN-γ), el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM- CSF) y la media de todos ellos mostraron capacidad de predicción de TCMAR mediante un modelo de time-to-event, y la expresión intracelular de IL-2 e IFN-γ en las células T CD8+ mostró una buena correlación con las concentraciones mínimas de tacrolimus en un modelo farmacocinético- farmacodinámico (PKPD).

El presente trabajo constituye el primer paso para la aplicación de modelos de resultados clínicos farmacocinéticos-farmacodinámicos (PKPD) como herramienta de apoyo en el entorno del trasplante de riñón e hígado, para estratificar a los pacientes en riesgo para adaptar el tratamiento inmunosupresor y evitar el rechazo del injerto. La aplicación de los conceptos de la PKPD en los tratamientos inmunosupresores clínicos puede proporcionar una base racional para guiar la individualización de la dosis específica del paciente. Sin embargo, esto podría no ser suficiente si existen dudas sobre la validez clínica del biomarcador utilizado como efectos sustitutos.