Tris(triphenylphosphine)Ruthenium(II) dichloride: a versatile catalystin the synthesis of β-, γ- and δ-lactams from trichloroacetamides and in the isomerization of protected allylamines to Z-enamines under microwave activation

Abstract

In this PhD thesis we have demonstrated that tris(triphenylphosphine)ruthenium(II) dichloride (RuCl2(PPh3)3) is a potent and versatile catalyst capable of achieving efficient different chemical transformations under microwave activation. In the first part of this PhD thesis, we have reported an expeditious synthesis of β--lactams from N-tethered benzyl trichloroacetamides in the presence of RuCl2(PPh3)3and under microwave activation. The new C(sp3)-C(sp3) bond formation takes place through an unprecedented “Ru”complex promoted activation of a benzylic position in a radical process. The methodology was applied on 10 examples with acceptable yields considering the challenging C-C bond formed in this radical process. Of the β-lactams prepared, 6 were analyzed for their cytotoxic activity and hemocompatibility. The results obtained showed that these lactams have non-hemolytic character and that their cytotoxic response is highly dependent on their structural characteristics and their concentration. One of the compounds tested was found to be the most cytotoxic showing the lowest IC50 values. In the second part of the thesis, we have reported the first isomerization of tertiary allylcarbamates and allylamides to the corresponding Z-enecarbamates and Z-enamides in the presence of RuCl2(PPh3)3as a catalyst with very good yieldsand excellent Z-selectivity. The reactions are achieved under microwave activation and in very short reaction time on different substrates. In this transformation we have demonstrated that the nature of the protective group on the nitrogen is decisive tothe course of the reaction. Finally, the same catalyst was used for the synthesis of γ-and δ-lactams from N-tethered alkenyl trichloroacetamides. In this part of the work, a reliable diastereoselective Atom Transfer Radical Cyclization takes place in thepresence of a catalytic amount of RuCl2(PPh3)3to provide the corresponding lactams with good yields. The methodology was successfully used for a diastereoselective synthesis of functionalized indole and morphan scaffolds present in many natural compoundssuch as the Daphniphyllumalkaloids.

En esta tesis doctoral hemos demostrado que el cloruro de tris(trifenilfosfina)rutenio (II) (RuCl2(PPh3)3) es un catalizador versátil y eficiente para efectuar varias transformaciones químicas bajo activación por microondas.En la primera parte, hemos descrito un comportamiento sin precedentes del catalizador RuCl2(PPh3)3para la síntesis de β-lactamas a partir de N-bencil tricloroacetamidas. La formación del nuevo enlace C(sp3) -C(sp3) tiene lugar a través de la activación de un C-H bencílico promovida por un complejo de rutenio en un proceso radicalario. La metodología se aplicó a 10 sustratos diferentes con rendimientos aceptables considerando la complejidad del nuevo enlace C-C formado.De las β-lactamas preparadas, se analizaron 6 para determinar su actividad citotóxica y hemocompatibilidad. Los resultados obtenidos mostraron que estas lactamas tienen carácter no hemolítico y que su respuesta citotóxica es altamente dependiente de sus características estructurales y de su concentración. Uno de los compuestos mostró ser el más citotóxico con los valores de IC50 más bajos.En la segunda parte de la tesis hemos descrito la primera isomerización de alilcarbamatos y alilamidas terciariasa los correspondientes Z-enecarbamatos y Z-enamidas en presencia de RuCl2(PPh3)3como catalizador con muy buenos rendimientos y una excelente Z-selectividad. Las reacciones se llevaron a cabo bajo activación con microondas y en tiempos de reacción muy cortos sobre diferentes sustratos. En esta transformación hemos demostrado que la naturaleza del grupo protector en el nitrógeno resulta determinante para el curso de la reacción.Finalmente, RuCl2(PPh3)3fue empleado con éxito para la preparación de γ-y δ-lactamas a partir de N-alquenil tricloro y dichloroacetamidas. En esta reacción, una ciclación radicalaria con transferencia de átomo tiene lugar de manera diastereoselectiva en presencia de una cantidad catalítica del catalizador para proporcionar las lactamas correspondientes con buenos rendimientos. La metodología se ha empleado con éxito para una síntesis diastereoselectiva de índoles y morfanos funcionalizados presentes en muchos productos naturales como los alcaloides Daphniphyllum.