Multi-omics biomarkers of metabolic homeostasis of risk factors associated to non-communicable diseases

Abstract

Les malalties no transmissibles, com l'obesitat, la síndrome metabòlica, les malalties cardiovasculars, el càncer i les malalties neurodegeneratives, es consideren malalties multifactorials. Per aquesta raó, s'ha proposat que l'aparició d’aquestes malalties es deu a un desequilibri de processos globals. El seguiment d'aquests processos obre la porta a la possibilitat de modular-los i, per tant, prevenir-los mitjançant el disseny d'intervencions/tractaments personalitzats més precisos. No obstant això, els biomarcadors actuals no tenen la capacitat d'avaluar les alteracions primerenques que podrien conduir al desenvolupament de la malaltia, la qual cosa posa de manifest la necessitat de definir nous biomarcadors. Per tant, en el present treball es presenta una signatura metabòlica característica de processos específics obtinguda mitjançant l'ús de tecnologies òmiques: disfunció de carbohidrats, hiperlipèmia, hipertensió i dysbiosis intestinal, com a representatius de l'estrès metabòlic; l'estrès inflamatori; l'estrès oxidatiu i l'estrès psicològic. Per això, s'han desenvolupat diferents models animals i s'ha avaluat el perfil metabòlic dels diferents factors de risc d'interès en plasma i orina. Els resultats indiquen que els lípids i els intermediaris del cicle del TCA són els metabòlits més prometedors del perfil metabòlic. En tots els factors de risc, els diacilglicerols (DG) són els biomarcadors lipídics amb major impacte: en concret, el DG 36:4 i el DG 34:2 vinculen els factors de risc amb el metabolisme de l'àcid araquidònic. En inflamació, estrès oxidatiu i psicològic, l'altre protagonista és el cicle del TCA a causa del seu paper clau en el mitocondri amb l'alfa-cetoglutarat com l'intermediari més prometedor. En conseqüència, el perfil metabòlic presentat és una eina potencial per al seguiment dels factors de risc i podria obrir una finestra per a orientar l'aparició de malalties i intentar prevenir-les i tractar-les.

Las enfermedades no transmisibles, como la obesidad, el síndrome metabólico, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas, se consideran enfermedades multifactoriales. Por esta razón, se ha propuesto que la aparición de estas enfermedades se debe a un desequilibrio de procesos globales. El seguimiento de estos procesos abre la puerta a la posibilidad de modularlos y, por lo tanto, prevenirlos mediante el diseño de intervenciones/tratamientos personalizados más precisos. Sin embargo, los biomarcadores actuales no tienen la capacidad de evaluar las alteraciones tempranas que podrían conducir al desarrollo de la enfermedad, lo que pone de manifiesto la necesidad de definir nuevos biomarcadores. Por lo tanto, en el presente trabajo se presenta una firma metabólica característica de procesos específicos obtenida mediante el uso de tecnologías ómicas: disfunción de carbohidratos, hiperlipidemia, hipertensión y disbiosis intestinal, como representativos del estrés metabólico; el estrés inflamatorio; el estrés oxidativo y el estrés psicológico. Para ello se han desarrollado diferentes modelos animales y se ha evaluado el perfil metabólico de los diferentes factores de riesgo de interés en plasma y orina. Los resultados indicaron que los lípidos y los intermediarios del ciclo del TCA son los metabolitos más prometedores del perfil metabólico. En todos los factores de riesgo, los diacilgliceroles (DG) son el biomarcador lipídico con mayor impacto: en concreto, el DG 36:4 y el DG 34:2 vinculan los factores de riesgo con el metabolismo del ácido araquidónico. En inflamación, estrés oxidativo y psicológico, el otro protagonista es el ciclo del TCA debido a su papel clave en la mitocondria con el alfa-cetoglutarato como el intermediario más prometedor. En consecuencia, el perfil metabólico presentado es una herramienta potencial para el seguimiento de los factores de riesgo y podría abrir una ventana para orientar la aparición de enfermedades e intentar prevenirlas y tratarlas.

Non-communicable diseases, such as obesity, metabolic syndrome, cardiovascular diseases, cancer and neurodegenerative diseases, are considered multifactorial diseases. For this reason, it has been proposed that the occurrence of these diseases is due to an imbalance of overarching processes (i.e., metabolic, inflammatory, oxidative, and psychological stress). Monitoring these overarching processes opens the door to the possibility of modulating them, and thus preventing the occurrence of different process through the design of more precise personalised interventions or treatments. However, current biomarkers of disease cannot assess early alterations that could lead to the development of disease, highlighting the need to define new biomarkers. Thus, the present work presents a characteristic metabolic signature for the detection of specific processes using omic technologies: carbohydrate dysfunction, hyperlipidaemia, hypertension and intestinal dysbiosis, as representative of metabolic stress; inflammatory stress; oxidative stress and psychological stress. For this purpose, different animal models have been developed and the metabolic profile in plasma and urine has been evaluated in the different risk factors of interest. The results indicated that lipids and TCA cycle intermediates are the most promising metabolites of the metabolic profile. In all the risk factors, diacylglycerols (DG) are the lipidic biomarker with the greatest impact on metabolic profiles: specifically, DG 36:4 and DG 34:2 linking risk factors to arachidonic acid metabolism. In inflammation, oxidative and psychological stress, the other protagonist is the TCA cycle due to its multiple roles in mitochondrial metabolism: being alpha-ketoglutarate one of the most promising intermediate. In consequence, the presented metabolic profile is a potential tool for the monitoring of risk factors and could open a window to target the onset of diseases and try to prevent and treat them.