Diagnóstico y prevención de la infiltración del sistema nervioso central en pacientes con síndromes linfoproliferativos B

Abstract

La infiltració de el sistema nerviós central (SNC) en els pacients amb síndromes limfoproliferatives és una troballa poc freqüent però associat amb mal pronòstic. En el limfoma cerebral primari el diagnòstic és complicat en moltes ocasions a causa de la dificultat per a realitzar una biòpsia cerebral i els riscos associats a l’procés quirúrgic. D’altra banda, les recaigudes en el SNC en els pacients amb limfoma sistèmic són en general poc freqüents, encara que determinats subtipus histològics i la presència de certs factors clínics i biològics augmenten el risc forma significativa. A més, la majoria de les recaigudes en el SNC ocorren de manera precoç el que suggereix que les cèl·lules malignes podrien estar ja presents en el líquid cefaloraquidi (LCR) i no ser detectades pels estudis convencionals. A causa de el mal pronòstic associat amb les recaigudes neuromeníngeas, es recomana realitzar profilaxi de l’SNC en els pacients d’alt risc, encara que la seva eficàcia és controvertida i tant l’esquema com la via d’administració no estan d’el tot establertes. En el primer treball, vam demostrar que l’anàlisi de DNA circulant tumoral (ctDNA) al LCR permet detectar la presència de malaltia i monitoritzar la resposta a l’tractament en els pacients amb limfoma cerebral. A més, també observem que l’anàlisi de ctDNA era capaç de detectar la presència de malaltia en el SNC de forma precoç en pacients amb limfoma sistèmic i limfoma cerebral. En el segon treball, observem que la profilaxi de l’SNC amb quimioteràpia intratecal o dosis altes de metotrexat endovenós no sembla aportar un benefici clar en la prevenció de la recaiguda neuromeníngea en els pacients amb limfoma difús de cèl·lules grans B d’alt risc. Aquests resultats suggereixen que l’anàlisi de ctDNA en el LCR permetria detectar de forma més precisa la presència de limfoma en el SNC. A més, podria ser útil per predir la recaiguda neuromeníngea i identificar millor els pacients que es beneficiarien de realitzar tractaments dirigits a l’SNC. Finalment, posen de manifest la necessitat d’investigar esquemes de profilaxi més eficaços.

La infiltración del sistema nervioso central (SNC) en los pacientes con síndromes linfoproliferativos es un hallazgo poco frecuente pero asociado con mal pronóstico. En el caso del linfoma cerebral primario, el diagnóstico es complicado en muchas ocasiones debido a la dificultad para realizar la biopsia cerebral y los riesgos asociados al proceso quirúrgico. Por otro lado, las recaídas en el SNC en los pacientes con linfoma sistémico son en general poco frecuentes, aunque determinados subtipos histológicos y la presencia de ciertos factores clínicos y biológicos aumentan el riesgo forma significativa. Además, la mayoría de las recaídas en el SNC ocurren de forma precoz lo que sugiere que las células malignas podrían estar ya presentes en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y no ser detectadas por los estudios convencionales. Debido al mal pronóstico asociado con las recaídas neuromeníngeas, se recomienda realizar profilaxis del SNC en los pacientes de alto riesgo, aunque su eficacia es controvertida y tanto el esquema como la vía de administración no están del todo establecidas. En el primer trabajo, observamos que el análisis de DNA circulante tumoral (ctDNA) en el LCR permite detectar enfermedad y monitorizar la respuesta al tratamiento en los pacientes con linfoma cerebral. Además, el análisis de ctDNA fue capaz de detectar la presencia de enfermedad en el SNC de forma precoz en un paciente con linfoma sistémico y otro con linfoma cerebral. En el segundo trabajo, observamos que la profilaxis del SNC con quimioterapia intratecal no parece aportar un beneficio claro en la prevención de la recaída neuromeníngea en los pacientes con linfoma difuso de células grandes B de alto riesgo. Además, nuestros resultados tampoco demuestran que la profilaxis con dosis altas de metotrexato endovenoso sea más eficaz que la profilaxis IT. Estos resultados sugieren que el análisis de ctDNA en el LCR permitiría detectar y caracterizar mejor la presencia de linfoma en el SNC, además podría ayudar a predecir la recaída neuromeníngea. Además, ponen de manifiesto la necesidad de investigar esquemas de profilaxis más eficaces.

Central nervous system involvement (CNS) in patients with non-Hodgkin lymphoma is an uncommon event associated with dismal prognosis. The diagnosis of CNS lymphoma can be challenging due to the difficulty in accessing the tumor and the inherent risks associated with cranial surgery. Although CNS relapse is an uncommon complication in patients with systemic lymphoma, the presence of certain risk factors might increase the risk of CNS relapse significantly. Furthermore, CNS relapse is usually diagnosed during frontline chemotherapy shortly after the completion of treatment, suggesting the tumor cells were undetected in the cerebrospinal fluid (CSF) by standard techniques. In high-risk patients, CNS prophylaxis is usually recommended, although the optimal regimen remains unclear. In the first work, we showed that cell free circulating tumor DNA (ctDNA) in the CSF could complement de diagnosis, identify somatic mutations, monitor tumor burden and response to treatment in patients with CNS lymphoma. In addition, we observed that CSF ctDNA facilitated early detection of CNS relapse in one patient with high-risk systemic lymphoma and one patient with CNS lymphoma. In the second work, we did not observe a clear benefit of intrathecal (IT) prophylaxis on preventing CNS relapse. Furthermore, we did not demonstrate clinical advantage for using intravenous high-dose methotrexate (MTX) over traditional IT. Overall, our results suggest that CSF ctDNA analysis could be useful to detect and characterize CNS lymphoma, as well as facilitate early detection of CNS relapse. Moreover, they highlight the need for developing more effective CNS prophylaxis regimens than MTX.