Mecanismes implicats en la resposta inflamatòria i noves dianes terapèutiques en la COVID-19

Abstract

L'edat avançada o altres comorbiditats no permeten predir amb exactitud quins pacients infectats per SARS-CoV-2 progressaran als estadis més greus de la COVID-19. Calen noves eines que ens permetin entendre millor la gran variabilitat interindividual per emmalaltir greument d’aquesta infecció.

La gravetat de la COVID-19 s'ha associat a variants genètiques rares en components immunitaris que intervenen en el reconeixement i la senyalització de la SARS-CoV-2. TLR7 és un receptor de la immunitat innata que reconeix RNA de cadena simple, com el genoma de SARS-CoV-2, i indueix una resposta d'interferons (IFN) ràpida i potent. En el nostre primer estudi hem identificat dues noves variants germinals al gen TLR7 que probablement causen una funció deficient del receptor i que podrien explicar la COVID-19 greu en els pacients portadors de les mateixes. El diagnòstic de deficiència de TLR7 no només obre la porta a nous tractaments personalitzats per als pacients, sinó que també permeten fer proves presimptomàtiques als familiars homes en risc.

S'han relacionat formes greus de COVID-19 amb autoanticossos neutralitzants davant dels IFNs de tipus I (NautoAbs), la fenocòpia dels errors innats que senyalitzen per aquests IFNs (p.e. TLR7). Sabem que els NautoAbs podrien ser un bon biomarcador de gravetat si es determinen quan es fa el diagnòstic d'infecció per SARS-CoV-2 però es desconeix la utilitat d'aquests NautoAbs quan els pacients ja han desenvolupat una forma greu de la malaltia. En el nostre segon estudi, una cinquena part dels pacients amb COVID-19 ingressats en cures intensives del HUB tenien autoanticossos enfront IFN-α2 i/o IFN-ω, mostrant en la meitat dels casos activitat bloquejant davant de altes concentracions (10 ng/mL) d'aquests IFNs. En aquests pacients la presència d'aquests autoanticossos neutralitzants davant IFN-I va ser notable i significativament superior en homes, es va associar a valors més elevats de paràmetres de laboratori relacionats amb la gravetat de la COVID-19 i també a un risc més gran de desenvolupar insuficiència renal aguda. Per contra, la mortalitat va ser semblant tant en presència com en absència d'aquests autoanticossos.

SARS-CoV-2 té la capacitat d'interferir la producció d'IFNs de l'hoste, mecanisme que permet evadir la resposta immune. Aquest fet podria afectar el rendiment de proves com el

QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT-Plus) basat en la detecció IFN-γ després de l'estimulació in vitro de sang completa. Al nostre tercer estudi un terç dels pacients hospitalitzats per COVID-19 al qual es va demanar la prova QFT-Plus va presentar resultats indeterminats. Aquesta prevalença notablement alta posa en dubte la fiabilitat d'aquesta prova com a screening d'infecció tuberculosa latent en aquests malalts. El nostre estudi indica que una concentració plasmàtica elevada de LDH i l’ús de corticosteroides abans de la realització de la prova QFT-Plus podrien ser predictors d’un resultat indeterminat. Es va documentar també una proporció significativament superior de resultats indeterminats als pacients hospitalitzats per COVID-19 que van ser èxitus.

A l'HUB vam realitzar un assaig clínic randomitzat que va concloure que la combinació de polsos de metilprednisolona i tacrolimus, a més de l'Standard of Care, no va millorar significativament el temps fins a l'estabilitat clínica o altres criteris de validació (outcomes) secundaris, en comparació amb el Standard of Care només, en pacients hospitalitzats amb COVID-19 greu. Encara que no va assolir la significació estadística, els pacients que van rebre la teràpia experimental van presentar una mortalitat per totes les causes numèricament inferior que la del grup que només va rebre l'Standard of Care, reforçant els resultats obtinguts prèviament per estudis no aleatoritzats amb inhibidors de la calcineurina.

Advanced age or other comorbidities do not accurately predict which patients infected with SARS-CoV-2 will progress to the most severe stages of COVID-19. Therefore, new tools are needed that allow us to better understand the great inter-individual variability to become seriously ill with this infection.

The severity of COVID-19 has been associated with rare genetic variants in immune components that are involved in recognizing and signaling SARS-CoV-2. TLR7 is an innate immune receptor that recognizes ssRNA, such as the SARS-CoV-2 genome, and induces a rapid and powerful IFN response. In our first study, we have identified two new germline variants in the TLR7 gene that probably cause impaired function of the receptor and that could explain severe COVID-19 in patients who carry them.

Severe forms of COVID-19 have been related to neutralizing autoantibodies against type I IFNs (NautoAbs), the phenocopy of inborn errors signaled by these IFNs (e.g. TLR7). In our second study, a 9.5% of the patients with COVID-19 admitted to intensive care at the HUB presented these NautoAbs. Mortality was similar both in the presence and absence of these autoantibodies.

SARS-CoV-2 has the ability to interfere with the production of IFNs by the host, a mechanism that allows it to evade the immune response. This fact could affect the performance of tests such as the QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT-Plus). In our third study, one-third of patients hospitalized for COVID-19 had indeterminate results. This remarkably high prevalence casts doubt on the reliability of this test as a screening test for latent tuberculosis infection in these patients. A significantly higher proportion of indeterminate results was documented in patients hospitalized for COVID-19 who died.

Finally, we conducted a randomized clinical trial that concluded that the combination of methylprednisolone and tacrolimus pulses, in addition to Standard of Care, did not significantly improve time to clinical stability or other secondary outcomes, compared to the Standard of Care only, in hospitalized patients with severe COVID-19.