The influence of biological rhythms on the beneficial effects of grape seed proanthocyanidin extract (GSPE) on liver metabolism in health and disease

Abstract

Els ritmes biològics són mecanismes de cronometratge interns que permeten als organismes adaptar-se i anticipar-se als canvis cíclics de l'entorn causats per la rotació de la terra al voltant del seu eix (ritmes circadians) i del sol (ritmes circanuals). L'alteració d'aquests mecanismes està associada al deteriorament de l'homeòstasi metabòlica. Actualment, el consum excessiu d'aliments calòrics no només afavoreix la disfunció metabòlica, sinó que també provoca alteracions circadianes conduint a la síndrome metabòlica (SM) i a la malaltia del fetge gras no alcohòlic (HGNA). Les proantocianidines, inclòs l'extracte de proantocianidines de llavor de raïm (GSPE), són metabòlits vegetals secundaris, beneficiosos per tractar malalties metabòliques. El GSPE és capaç de modular el rellotge circadià, influint en el ritme dels processos metabòlics. Per tant, l'objectiu principal aquesta tesi va ser avaluar si els ritmes diürns (dia/nit) i estacionals (fotoperíodes) poden influir en els efectes beneficiosos del consum de GSPE en el metabolisme hepàtic. Per això, realitzem experiments amb animals i analitzem paràmetres lipídics i glucídics en sang i fetge relacionant-los amb la funció del rellotge hepàtic. Primer, avaluem l’alteració dels ritmes metabòlics hepàtics causada per una dieta obesogènica i demostrem que l’efecte restaurador del GSPE depèn del moment d’administració. Més beneficis es van observar quan es va administrar GSPE a l'inici de la fase fosca, el començament de la fase activa en rates. Després determinem que l'efecte del GSPE sobre les hormones sèriques i el metabolisme hepàtic és dependent del fotoperíode en condicions fisiològiques. Finalment, evidenciem la influència de la durada del dia als efectes beneficiosos del GSPE sobre SM i HGNA. Aquests resultats manifesten la importància de considerar els ritmes biològics en estudiar les accions terapèutiques de les proantocianidines en les malalties associades a SM per maximitzar-ne els beneficis.

Los ritmos biológicos son mecanismos de cronometraje internos que permiten a los organismos adaptarse y anticiparse a los cambios cíclicos del entorno causados por la rotación de la tierra alrededor de su eje (ritmos circadianos) y del sol (ritmos circanuales). La alteración de estos mecanismos está asociada al deterioro de la homeostasis metabólica. Actualmente, el consumo excesivo de alimentos calóricos no sólo favorece la disfunción metabólica, sino que también provoca alteraciones circadianas conduciendo al síndrome metabólico (SM) y a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA). Las proantocianidinas, incluido el extracto de proantocianidina de semilla de uva (GSPE), son metabolitos vegetales secundarios, beneficiosos para tratar enfermedades metabólicas. El GSPE es capaz de modular el reloj circadiano, influyendo en el ritmo de los procesos metabólicos. Por consiguiente, el objetivo principal esta tesis fue evaluar si los ritmos diurnos (día/noche) y estacionales (fotoperiodos) pueden influir en los efectos beneficiosos del consumo de GSPE en el metabolismo hepático. Para ello, realizamos experimentos con animales y analizamos parámetros lipídicos y la glucídicos en sangre e hígado relacionándolos con la función del reloj hepático. Primero, evaluamos la alteración de los ritmos metabólicos hepáticos causada por una dieta obesogénica y demostramos que el efecto restaurador del GSPE depende del momento de administración. Mayores beneficios se observaron cuando se administró GSPE al inicio de la fase oscura, el comienzo de la fase activa en ratas. Luego, determinamos que el efecto del GSPE sobre las hormonas séricas y el metabolismo hepático es dependiente del fotoperiodo en condiciones fisiológicas. Por último, evidenciamos la influencia de la duración del día en los efectos beneficiosos del GSPE sobre el SM y HGNA. Estos resultados manifiestan la importancia de considerar los ritmos biológicos al estudiar las acciones terapéuticas de las proantocianidinas en las enfermedades asociadas a SM para maximizar sus beneficios.

Biological rhythms are internal timing mechanisms that allow organisms to adapt and anticipate cyclical changes in the environment caused by the rotation of the earth around its axis (circadian rhythms) and around the sun (circannual rhythms). Disruption of these mechanisms have been associated with impairment of metabolic homeostasis. Nowadays, excessive consumption of high-calorie foods has not only been shown to promote metabolic dysfunction, but also to cause circadian disturbances leading to Metabolic syndrome (MS) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Proanthocyanidins, including grape seed proanthocyanidin extract (GSPE), are secondary plant metabolites that are considered beneficial in treating metabolic diseases. It has been reported that GSPE is able to modulate the circadian clock machinery, thus influencing the internal rhythmicity of metabolic processes. Therefore, the main aim of the present thesis was to evaluate if diurnal rhythms (day/night) and seasonal rhythms (photoperiods) can influence the beneficial effects of GSPE consumption on liver metabolism. To fulfill this objective, we carried out animal experiments and analyzed lipid and glucose-related parameters in blood and liver in relationship with the liver clock function. Firstly, we assessed the alteration of the hepatic metabolic rhythms caused by an obesogenic diet intake and demonstrated that the restorative effect of GSPE depends on the timing of administration. Most of its beneficial effects were found when GSPE was administered at the onset of the dark phase, the beginning of the active phase in rats. Secondly, we determined the photoperiod-dependent response of GSPE effects over serum hormones and liver metabolism under physiological conditions. Finally, we evidenced the strong influence of day length on the beneficial effects of GSPE consumption to treat MS and NAFLD. These findings highlight the importance of considering biological rhythms when studying the therapeutic actions of proanthocyanidins in MS-associated diseases in order to maximize their benefits.