Asociación de los polimorfismos C677T y A1298C del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa con la efectividad del tratamiento con quimioterapia en una cohorte de pacientes costarricenses con cáncer colorrectal metastásico

Abstract

Objectiu: Les fluoropirimidines són el pilar del tractament citotòxic per als pacients amb càncer colorectal. No obstant això, la resposta farmacològica a aquests agents varia segons l’individu. Aquest estudi té com a objectiu determinar si els polimorfismes C677T (rs1801133) i A1298C (rs1801131) del gen de l’enzim metilentetrahidrofolat reductasa (MTHFR) afecten la toxicitat i l’efectivitat dels esquemes basats en fluoropirimidines per al tractament del càncer colorectal metastàtic. Pacients i mètodes: Es van reclutar 68 pacients amb càncer colorectal metastàtic que es van tractar amb capecitabina o 5-fluorouracil en combinació amb oxaliplatí o irinotecan com a teràpia de primera línia. Els pacients es van avaluar prospectivament des del gener del 2019 fins al novembre del 2020 a l’Hospital San Juan de Dios, a San José (Costa Rica). Es va extraure l’ADN de línia somàtica i de línia germinal a partir de teixit parafinat i sang perifèrica, respectivament. Durant el seguiment es van valorar la toxicitat i la resposta objectiva induïda pel tractament citotòxic. Per a cada genotip estudiat es va calcular, mitjançant una anàlisi de regressió logística, la probabilitat de toxicitat i de resposta objectiva, definida com a percentatge d’individus que van assolir una resposta parcial o completa amb l’ús del tractament citotòxic. Es va utilitzar una anàlisi de regressió de Cox per identificar els efectes dels genotips dels polimorfismes C677T i A1298C del gen MTHFR sobre la supervivència lliure de progressió (SLP) i la supervivència global (SG). Es van correlacionar les variants genètiques identificades amb la presència d’inestabilitat microsatel·lital i la presència de mutacions en els gens KRAS, NRAS i BRAF. Es va utilitzar un model de correlació de Spearman per associar els polimorfismes del gen MTHFR trobats a la línia germinal i la somàtica. Resultats: Els individus amb almenys un al·lel mutant del polimorfisme MTHFR C677T van tenir més risc d’anèmia (odds ratio OR=1,69, IC95%=1,13-2,53, p=0,005), neutropènia (OR=2,27, IC95%=1,47-3,42, p<0,001) trombocitopènia (OR=1,91, IC95% =1,30-2,70, p<0,001), neuropatia perifèrica (OR=1,77, IC95% =1,16-2,70, p=0,02), diarrea (OR=1,69, IC95%=1,13-2,53, p=0,005) i síndrome mà-peu (OR=1,56, IC95%=1,08-2,27, p=0,013), en comparació amb els pacients homozigots per a la variant normal. La presència de l’al·lel mutant C del polimorfisme MTHFR A1298C es va associar a un risc més gran d’anèmia (OR=2,75, IC95%=1,01-7,48, p=0,02) i trombocitopènia (OR=3,14, IC95%=1,01-9,78, p=0,03). Cap polimorfisme es va associar amb el risc de mortalitat. Els pacients amb l’al·lel T del polimorfisme MTHFR C677T van tenir millors respostes objectives que els individus amb la variant no mutada (OR= 3,21, IC95%=1,05-9,81, p=0,03), i també una SLP més gran (hazard ratio HR=0,53, IC95%=0,28-0,98, p=0,045), fins i tot després de l’ajust per possibles variables de confusió (HR=0,50, IC95%=0,25-0,98, p=0,04). No hi va haver cap associació entre el polimorfisme MTHFR A1298C i la resposta objectiva ni la SLP. Cap de les variants analitzades es va associar amb canvis en la SG (HR=0,86, IC95%=0,38-1,94, p=0,71 per al polimorfisme MTHFR C677T i HR=1,24, IC95%=0,58-2,67, p=0,58 per al polimorfisme MTHFR A1298C). Conclusions: Els polimorfismes MTHFR C677T i A1298C són biomarcadors farmacogenètics que prediuen la toxicitat en un grup de pacients mestissos tractats amb quimioteràpia basada en fluoropirimidines com a tractament del càncer colorectal metastàtic. A més, la presència de l’al·lel mutat T del polimorfisme MTHFR C677T es va associar a una millor resposta objectiva i una SLP més gran que la variant homozigota no mutada. Cap dels polimorfismes estudiats es va associar amb SG.

Objetivo: Las fluoropirimidinas son el pilar del tratamiento citotóxico para los pacientes con cáncer colorrectal. Sin embargo, la respuesta farmacológica a estos agentes es variable entre individuos. El presente estudio tiene como objetivo determinar si los polimorfismos C677T (rs1801133) y A1298C (rs1801131) del gen de la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) afectan la toxicidad y la efectividad de los esquemas basados en fluoropirimidinas para el manejo del cáncer colorrectal metastásico. Pacientes y métodos: Se reclutaron 68 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que fueron tratados con capecitabina o 5-fluorouracilo en combinación con oxaliplatino o irinotecan como terapia de primera línea. Los pacientes se evaluaron de forma prospectiva desde Enero de 2019 hasta Noviembre de 2020 en el Hospital San Juan de Dios, San José, Costa Rica. Se extrajo el ADN de línea somática y de línea germinal a partir de tejido parafinado y sangre periférica respectivamente. Durante el seguimiento se valoró tanto la toxicidad como la respuesta objetiva inducida por el tratamiento citotóxico. Para cada genotipo estudiado se calculó, mediante un análisis de regresión logística, la probabilidad de toxicidad y de respuesta objetiva, definida como el porcentaje de individuos que alcanzaron una respuesta parcial o completa con el uso del tratamiento citotóxico. Se empleó un análisis de regresión de Cox para identificar los efectos de los genotipos de los polimorfismos C677T y A1298C del gen MTHFR sobre la supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG). Se correlacionaron las variantes genéticas identificadas con la presencia de inestabilidad microsatelital y la presencia de mutaciones en los genes KRAS, NRAS y BRAF. Se empleó un modelo de correlación de Spearman para asociar los polimorfismos del gen MTHFR encontrados en línea germinal y somática. Resultados: Los individuos con al menos un alelo mutante del polimorfismo MTHFR C677T tuvieron mayor riesgo de anemia (Odds Ratio OR=1,69; IC95%=1,13-2,53; p=0,005), neutropenia (OR=2,27; IC95%=1,47-3,42; p<0,001) trombocitopenia (OR=1,91; IC95%=1,30-2,70; p<0,001), neuropatía periférica (OR=1,77; IC95%=1,16-2,70; p=0,02), diarrea (OR=1,69; IC95%=1,13-2,53; p=0,005) y síndrome mano-pie (OR=1,56; IC95%=1,08-2,27; p=0,013), en comparación con los pacientes homocigotos para la variante normal. La presencia del alelo mutante C del polimorfismo MTHFR A1298C se asoció a mayor riesgo de anemia (OR=2,75; IC95%=1,01-7,48; p=0,02) y trombocitopenia (OR=3,14; IC95%=1,01-9,78; p=0,03). Ningún polimorfismo se asoció con el riesgo de mortalidad. Los pacientes con el alelo T del polimorfismo MTHFR C677T tuvieron mejores respuestas objetivas que los individuos con la variante no mutada (OR= 3,21; IC95%=1,05-9,81; p=0,03), al igual que mayor SLP (Hazard ratio HR=0,53; IC95%=0,28-0,98; p=0,045), aún después del ajuste por posibles variables confusoras (HR=0,50; IC95%=0,25-0,98; p=0,04). No hubo asociación entre el polimorfismo MTHFR A1298C y la respuesta objetiva ni SLP. Ninguno de las variantes analizadas se asoció con cambios en la SG (HR=0,86; IC95%=0,38-1,94; p=0,71 para el polimorfismo MTHFR C677T y HR=1,24; IC95%=0,58-2,67; p=0,58 para el polimorfismo MTHFR A1298C). Conclusiones: Los polimorfismos MTHFR C677T y A1298C son biomarcadores farmacogenéticos que predicen la toxicidad en un grupo de pacientes mestizos tratados con quimioterapia basada en fluoropirimidinas como tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Además, la presencia del alelo mutado T del polimorfismo MTHFR C677T se asoció a mejor respuesta objetiva y mayor SLP que la variante homocigota no mutada. Ninguno de los polimorfismos estudiados se asoció con SG.

Aim: Fluoropyrimidines are the core of cytotoxic treatment for patients with colorectal cancer. However, the pharmacological response to these agents is variable among individuals. The aim of this study is to determine if the C677T (rs1801133) and A1298C (rs18011131) polymorphisms of the methylenetetrahydrofolate reductase gene affect the toxicity and efficacy of chemotherapy schemes based on fluoropyrimidines as treatment for patients with metastatic colorectal cancer. Patients and Methods: A total of 68 patients with metastatic colorectal cancer were recruited. These patients were treated with capecitabine or 5-fluorouracyl in association with oxaliplatin or irinotecan as first-line therapy. Patients were evaluated from January 2019 to November 2020 in San Juan de Dios Hospital, San José, Costa Rica. Somatic and germline DNA was extracted from paraffined embedded tissue or peripheral blood, respectively. Toxicity and objective response to cytotoxic treatment were prospectively assessed. A logistic regression model was used to calculate, for each genotype, the probability of toxicity and objective response, defined as the percentage of patients with partial or complete response to treatment. A Cox regression analysis was used to identify the effect of C677T and A1298C MTHFR polymorphisms on progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). The identified genetic variants were correlated to microsatellite instability and the presence of KRAS, NRAS, and BRAF mutations. A Spearman correlation model was used to associate germline and somatic MTHFR polymorphisms. Results: Individuals with at least one mutant allele of the C677T MTHFR polymorphism had higher risk of anemia (Odds ratio OR=1.69; 95%CI=1.13-2.53, p=0.005) neutropenia (OR=2.27, 95%CI=1.47-3.42, p<0.001) thrombocytopenia (OR=1.91, 95%CI=1.30-2.70, p<0.001), peripheral neuropathy (OR=1.77, 95%CI=1.16-2.70, p=0.02), diarrhea (OR=1.69, 95%CI=1.13-2.53, p=0.005), and hand-foot syndrome (OR=1.56, 95%CI=1.08-2.27, p=0.013) in comparison with homozygous patients for the normal gene variant. The presence of the mutant allele C of the A1298 MTHFR polymorphism was associated to higher risk of anemia (OR=2.75, 95%CI=1.01-7.48, p=0.02) and thrombocytopenia (OR=3.14, 95%CI=1.01-9.78, p=0.03). None of the studied polymorphisms were associated to mortality. Patients with the T allele of the C677T MTHFR polymorphism had better objective response (OR= 3.21, 95%CI=1.05-9.81, p=0.03) and longer PFS (Hazard ratio HR=0.53, 95%CI=0.28-0.98, p=0.045) than homozygous patients with the normal gene variant, even after the adjustment of possible confounding variables (HR=0.50, 95%CI=0.25-0.98, p=0.04). There was no association between the A1298 MTHFR polymorphism, objective response, and PFS. None of the analyzed variables were associated with OS (HR=0.86, 95%CI=0.38-1.94, p=0.71 for the C677T MTHFR polymorphism and HR=1.24, 95%CI=0.58-2.67, p=0.58 for the A1298C MTHFR polymorphism). Conclusions: The MTHFR C677T y A1298C polymorphisms are pharmacogenetic biomarkers that predict toxicity in a cohort of Mestizo patients treated with fluoropyrimidine-based chemotherapy as treatment for metastatic colorectal cancer. Furthermore, the presence of the mutant T allele of the C677T MTHFR polymorphism was associated to better objective response and longer PFS that the homozygous non-mutated gene variant. None of the studied polymorphisms was related to OS.