Marcadores de inflamación y estrés oxidativo en la prevención y reversión de la obesidad y sus comorbilidades asociadas

Abstract

[spa] La obesidad y el sobrepeso se consideran el mayor problema de salud pública en todo el mundo. Estos trastornos se caracterizan por un desequilibrio en el estado oxidativo/antioxidante y un estado inflamatorio subclínico de bajo grado acompañado de un alto riesgo de desarrollar diabetes, complicaciones arterioscleróticas y enfermedades cardiovasculares. El síndrome metabólico (SMet) engloba un conjunto de factores de riesgo cardiovascular que incluyen obesidad, resistencia a la insulina, niveles altos de triglicéridos, niveles bajos de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad e hipertensión. La prevalencia del SMet, junto con la de la obesidad y el sobrepeso, se han visto incrementadas en los últimos años, debido al alto grado de sedentarismo y de la ingesta de dietas hipercalóricas de la población en general. La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es la enfermedad hepática crónica más común en las sociedades occidentales. Se caracteriza por la acumulación excesiva de lípidos, especialmente de triglicéridos en los hepatocitos del parénquima hepático, y en consecuencia, está fuertemente relacionado con el sobrepeso, la obesidad y la resistencia a la insulina. El estrés oxidativo es un factor importante involucrado en la EHGNA, el SMet y la obesidad, que deriva de un desequilibrio entre los agentes prooxidantes y antioxidantes. El proceso inflamatorio es una respuesta fisiológica que permite al organismo recuperar las condiciones normales, eliminando o inhibiendo al agente causante de una infección y/o daño celular, restaurando la funcionalidad del tejido u órgano afectado. Margalida Monserrat Mesquida – Tesis Doctoral XVIII El objetivo general de esta tesis es poner de manifiesto el estado prooxidante y proinflamatorio en pacientes con SMet y EHGNA y evaluar los efectos sobre los marcadores de inflamación y estrés oxidativo de una intervención nutricional basada en la MedDiet dirigida a la prevención y reversión de las comorbilidades asociadas a la obesidad y el sobrepeso. Los resultados reflejan que los pacientes con SMet presentan situación de mayor grado de estrés oxidativo y un estado pro-inflamatorio con respecto al grupo control sin SMet. Los sujetos con SMet tienen menores niveles de enzimas antioxidantes, catalasa (CAT) y superóxido dismutasa (SOD), y niveles más elevados de enzima prooxidante mieloperoxidasa (MPO) que los sujetos sin SMet. En consonancia, los niveles plasmáticos de malondialdehido (MDA) fueron más altos en pacientes con SMet, asimismo, el estado proinflamatorio de estos pacientes se pone de manifiesto con la presencia de citoquinas inflamatorias, como la interleuquina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa). Al comparar la población con normopeso, sobrepeso y obesidad, los resultados reflejan diferencias a medida que aumenta el Índice de Masa Corporal (IMC) de los sujetos. La glucemia, la trigliceridemia, la obesidad abdominal y la relación cintura-altura (waist-toheight ratio, WHtR), son más altos en pacientes obesos, mientras que estos presenten niveles de colesterol HDL más bajo. Los participantes con sobrepeso y obesidad presentan un aumento progresivo en los leucocitos circulantes y en el grado de estrés oxidativo, ya que las actividades de todas las enzimas antioxidantes en las células mononucleares de la sangre periférica (PBMCs), así como la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), aumentan progresivamente con el IMC. Este aumento también se refleja en las citoquinas proinflamatorias (IL-6 y TNFa) en plasma. Después de 2 años de intervención de los pacientes del estudio PREDIMED-PLUS, se observó una mayor reducción de la obesidad abdominal, la presión arterial y los niveles de triglicéridos en el grupo intervención. Además, se demostró una mejora del estrés oxidativo y los marcadores proinflamatorios con una reducción significativa de los niveles de MPO, xantina oxidasa (XOD), MDA, proteína quimioatrayente de monocitos- 1 (MCP1) y un aumento de los polifenoles en plasma. También, se encontró una Resumen XIX disminución en la producción de ROS en PBMCs y los niveles de neutrófilos después de la activación de zymosan y lipopolisacárido en el grupo intervención con respecto al grupo control. Por lo que, la intervención con MedDiet hipocalórica podría ser útil para mejorar el estrés oxidativo y el estado proinflamatorio y reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares en pacientes con SMet. En relación con el contenido graso intrahepático en pacientes con EHGNA tras su valoración por Resonancia Magnética Nuclear (RMN), los participantes con un contenido graso intrahepático mayor presentan niveles más altos en plasma de MDA, CAT, SOD, IL-6, citoqueratina 18 (CK-18), irisina, pero niveles más bajos de resolvina D1, y ningún cambio en el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21). Estos marcadores pueden ser útiles para la práctica clínica. En concordancia, los marcadores bioquímicos (glucemia, hemoglobina glicosilada, triglicéridos) empeoraron progresivamente según el contenido graso intrahepático, así como los niveles de presión arterial sistólica y diastólica. Después de 6 meses de intervención en el estilo de vida de los pacientes con EHGNA, los principales resultados reflejan una reducción del contenido graso intrahepático, el cual se relaciona con una mejora en el estado pro/antioxidante y proinflamatorio (concretamente de los niveles plasmáticos de CAT, irisina y CK-18) y una mejora de la capacidad aeróbica, independientemente del tipo de intervención seguida. Además, una mayor adherencia a la MedDiet se relaciona con una mayor mejora en contenido graso intrahepático, capacidad cardiorespiratoria, estrés prooxidativo y estado proinflamatorio en pacientes con EHGNA tras 6 meses de intervención nutricional basada en MedDiet. En conclusión, la presente tesis doctoral ha puesto de manifiesto como pacientes con sobrepeso/obesidad y con MetS presentan un estado prooxidante y proinflamatorio más elevado respecto a pacientes con normopeso y sin MetS. De forma similar, se ha observado el mismo patrón en pacientes con EHGNA cuando se comparan con pacientes sin la patología, así como un incremento del nivel de estrés oxidativo y estado proinflamatorio a medida que se incrementa el grado de esteatosis. Además, una intervención nutricional basada en el patrón de dieta mediterránea hipocalórica mejora los indicadores de este estado prooxidante y proinflamatorio tanto en los pacientes con MetS como con EHGNA.

[cat] L'obesitat i el sobrepès es consideren el problema de salut pública més gran de tot el món. Aquests trastorns es caracteritzen per un desequilibri a l'estat oxidatiu/antioxidant i un estat inflamatori subclínic de baix grau acompanyat d'un alt risc de desenvolupar diabetis, complicacions arterioscleròtiques i malalties cardiovasculars. La síndrome metabòlica (SMet) engloba un conjunt de factors de risc cardiovascular que inclouen obesitat, resistència a la insulina, nivells alts de triglicèrids, nivells baixos de colesterol unit a lipoproteïnes d'alta densitat i hipertensió. La prevalença del SMet, juntament amb la de l'obesitat i el sobrepès, s'han vist incrementades els darrers anys, a causa de l'alt grau de sedentarisme i de la ingesta de dietes hipercalòriques de la població en general. La malaltia del fetge gras no alcohòlic (MFGNA) és la malaltia hepàtica crònica més comú a les societats occidentals. Es caracteritza per l'acumulació excessiva de lípids, especialment de triglicèrids als hepatòcits del parènquima hepàtic, i en conseqüència, està fortament relacionada amb el sobrepès, l'obesitat i la resistència a la insulina. L'estrès oxidatiu és un factor important involucrat amb la MFGNA, el SMet i l'obesitat, que deriva d'un desequilibri entre els agents prooxidants i els antioxidants. El procés inflamatori és una resposta fisiològica que permet recuperar les condicions normals a l'organisme, eliminant o inhibint l'agent causant d'una infecció i/o dany cel·lular, restaurant la funcionalitat del teixit o òrgan afectat. Margalida Monserrat Mesquida – Tesis Doctoral XXII L'objectiu general d'aquesta tesi és posar de manifest l'estat prooxidant i proinflamatori en pacients amb SMet i MFGNA i avaluar-ne els efectes sobre els marcadors d'inflamació i estrès oxidatiu d'una intervenció nutricional basada en la MedDiet adreçada a la prevenció i la reversió de les comorbilitats associades a l'obesitat i el sobrepès. Els resultats reflecteixen que els pacients amb SMet presenten situació de major grau d'estrès oxidatiu i un estat proinflamatori respecte al grup control sense SMet. Els subjectes amb SMet tenen menors nivells d'enzims antioxidants, catalasa (CAT) i superòxid dismutasa (SOD), i nivells més elevats d'enzim prooxidant mieloperoxidasa (MPO) que els subjectes sense SMet. En consonància, els nivells plasmàtics de malondialdehid (MDA) van ser més alts en pacients amb SMet, així mateix, l'estat proinflamatori d'aquests pacients es posa de manifest amb la presència de citocines inflamatòries, com la interleuquina-6 (IL-6) i el factor de necrosi tumoral alfa (TNFa). En comparar la població amb normopes, excés de pes i obesitat, els resultats reflecteixen diferències a mesura que augmenta l'Índex de Massa Corporal (IMC) dels subjectes. La glucèmia, la trigliceridèmia, l'obesitat abdominal i la relació cintura-altura (waist-to-height ratio, WHtR), són més alts en pacients obesos, mentre que aquests presenten nivells de colesterol HDL més baix. Els participants amb sobrepès i obesitat presenten un augment progressiu en els leucòcits circulants i en el grau d'estrès oxidatiu, ja que les activitats de tots els enzims antioxidants a les cèl·lules mononuclears de la sang perifèrica (PBMCs), així com la producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS), augmenten progressivament amb l'IMC. Aquest augment també es reflecteix a les citocines proinflamatòries (IL-6 i TNFa) en plasma. Després de 2 anys d'intervenció dels pacients de l'estudi PREDIMED-PLUS, es va observar una reducció més gran de l'obesitat abdominal, la pressió arterial i els nivells de triglicèrids en el grup intervenció. A més, es va demostrar una millora de l'estrès oxidatiu i els marcadors proinflamatoris amb una reducció significativa dels nivells de MPO, xantina oxidasa (XOD), MDA, proteïna quimioatrayent de monòcits-1 (MCP1) i un augment dels polifenols en plasma. També, es va trobar una disminució en la producció de ROS a PBMCs i els nivells de neutròfils després de l'activació de zymosan i Resum XXIII lipopolisacàrid en el grup intervenció respecte al grup control. Per això, la intervenció amb MedDiet hipocalòrica podria ser útil per millorar l'estrès oxidatiu i l'estat proinflamatori i reduir el risc de malalties cardiovasculars en pacients amb SMet. En relació amb el contingut gras intrahepàtic en pacients amb EHGNA després de la seva valoració per Ressonància Magnètica Nuclear (RMN), els participants amb un contingut gras intrahepàtic més gran presenten nivells més alts en plasma de MDA, CAT, SOD, IL- 6, citoqueratina 18 ( CK-18), irisina, però nivells més baixos de resolvina D1, i cap canvi en el factor de creixement de fibroblasts 21 (FGF21). Aquests marcadors poden ser útils per a la pràctica clínica. En concordança, els marcadors bioquímics (glucèmia, hemoglobina glicosilada, triglicèrids) van empitjorar progressivament segons el contingut gras intrahepàtic, així com els nivells de pressió arterial sistòlica i diastòlica. Després de 6 mesos d'intervenció en l'estil de vida dels pacients amb EHGNA, els principals resultats reflecteixen una reducció del contingut gras intrahepàtic, el qual es relaciona amb una millora en l'estat pro/antioxidant i proinflamatori (concretament dels nivells plasmàtics de CAT, irisina i CK-18) i una millora de la capacitat aeròbica, independentment del tipus d’intervenció seguida. A més, una major adherència a la MedDiet es relaciona amb una millora millor en contingut gras intrahepàtic, capacitat cardiorespiratòria, estrès prooxidatiu i estat proinflamatori en pacients amb EHGNA després de 6 mesos d'intervenció nutricional basada en MedDiet. En conclusió, aquesta tesi doctoral ha posat de manifest com a pacients amb sobrepès/obesitat i amb MetS presenten un estat prooxidant i proinflamatori més elevat respecte a pacients amb normopes i sense MetS. De manera similar, s'ha observat el mateix patró en pacients amb EHGNA quan es comparen amb pacients sense patologia, així com un increment del nivell d'estrès oxidatiu i estat proinflamatori a mesura que s'incrementa el grau d'esteatosi. A més, una intervenció nutricional basada en el patró de dieta mediterrània hipocalòrica millora els indicadors d'aquest estat prooxidant i proinflamatori tant als pacients amb MetS com a EHGNA.

[eng] Obesity and overweight are considered the biggest public health problem in the world. These disorders are characterized by an imbalance in oxidative/antioxidant status and a subclinical low-grade inflammatory state accompanied by a high risk of developing diabetes, arteriosclerotic complications, and cardiovascular disease. Metabolic syndrome (MetS) encompasses a set of cardiovascular risk factors that include obesity, insulin resistance, high triglyceride levels, low high-density lipoprotein cholesterol levels, and hypertension. The prevalence of MetS, together with that of obesity and overweight, have increased in recent years, due to the high degree of sedentary lifestyle and the intake of hypercaloric diets in the general population. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common chronic liver disease in Western societies. It is characterized by the excessive accumulation of lipids, especially triglycerides, in the hepatocytes of the liver parenchyma, and consequently, it is strongly related to overweight, obesity, and insulin resistance. Oxidative stress is an important factor involved in NAFLD, MetS and obesity, which derives from an imbalance between prooxidant and antioxidant agents. The inflammatory process is a physiological response that allows the body to recover normal conditions, eliminating or inhibiting the agent causing an infection and/or cell damage, restoring the functionality of the affected tissue or organ. Margalida Monserrat Mesquida – Tesis Doctoral XXVI The general objective of this thesis is to reveal the prooxidant and proinflammatory state in patients with MetS and NAFLD and to evaluate the effects on markers of inflammation and oxidative stress of a nutritional intervention based on the MedDiet aimed at the prevention and reversal of comorbidities. associated with obesity and overweight. The results reflect that patients with MetS present a situation of higher degree of oxidative stress and a pro-inflammatory state with respect to the control group without MetS. Subjects with MetS have lower levels of antioxidant enzymes, catalase (CAT) and superoxide dismutase (SOD), and higher levels of the prooxidant enzyme myeloperoxidase (MPO) than subjects without MetS. Accordingly, plasma levels of malondialdehyde (MDA) were higher in patients with MetS, likewise, the proinflammatory state of these patients is evidenced by the presence of inflammatory cytokines, such as interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor alpha (TNFα). When comparing the population with normal weight, overweight and obesity, the results reflect differences as the Body Mass Index (BMI) of the subjects increases. Glycemia, triglyceridemia, abdominal obesity, and waist-to-height ratio (WHtR) are higher in obese patients, while these have lower HDL cholesterol levels. Overweight and obese participants present a progressive increase in circulating leukocytes and in the degree of oxidative stress, as the activities of all antioxidant enzymes in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), as well as the production of reactive species of oxygen (ROS), increase progressively with BMI. This increase is also reflected in proinflammatory cytokines (IL-6 and TNFα) in plasma. After 2 years of intervention in the PREDIMED-PLUS study patients, a greater reduction in abdominal obesity, blood pressure, and triglyceride levels was observed in the intervention group. Furthermore, an improvement in oxidative stress and proinflammatory markers was demonstrated with a significant reduction in the levels of MPO, xanthine oxidase (XOD), MDA, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP1), and an increase in plasma polyphenols. Also, a decrease in ROS production in PBMCs and neutrophil levels was found after zymosan and lipopolysaccharide activation in the Abstract XXVII intervention group compared to the control group. Therefore, intervention with a hypocaloric MedDiet could be useful to improve oxidative stress and the proinflammatory state and reduce the risk of cardiovascular diseases in patients with MetS. In relation to intrahepatic fat content in patients with NAFLD after assessment by Nuclear Magnetic Resonance (MRI), participants with higher intrahepatic fat content have higher plasma levels of MDA, CAT, SOD, IL-6, cytokeratin 18 ( CK-18), irisin, but lower levels of resolvin D1, and no change in fibroblast growth factor 21 (FGF21). These markers may be useful in clinical practice. In agreement, biochemical markers (glycemia, glycosylated hemoglobin, triglycerides) progressively worsened according to intrahepatic fat content, as well as systolic and diastolic blood pressure levels. After 6 months of intervention in the lifestyle of patients with NAFLD, the main results reflect a reduction in intrahepatic fat content, which is related to an improvement in the pro/antioxidant and proinflammatory state (specifically plasma levels of CAT, irisin and CK-18) and an improvement in aerobic capacity, regardless of the type of intervention followed. In addition, greater adherence to the MedDiet is related to greater improvement in intrahepatic fat content, cardiorespiratory fitness, prooxidative stress, and proinflammatory status in patients with NAFLD after 6 months of MedDiet-based nutritional intervention. In conclusion, this doctoral thesis has shown how overweight/obese patients with MetS have a higher pro-oxidant and pro-inflammatory state compared to patients with normal weight and without MetS. Similarly, the same pattern has been observed in patients with NAFLD when compared to patients without the pathology, as well as an increase in the level of oxidative stress and proinflammatory state as the degree of steatosis increases. In addition, a nutritional intervention based on the hypocaloric Mediterranean diet pattern improves the indicators of this pro-oxidant and proinflammatory state in both MetS and NAFLD patients.