Complex Neuroimaging Changes in Metabolite, Cortical Structures and Regional Vulnerabilities in the Alzheimer Disease Continuum

Abstract

La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia. Patológicamente, está caracterizada por tau hiperfosforilada intracelular y el depósito de placas de amiloide extracelular. Estos procesos fisiopatológicos empiezan décadas antes de que aparezca el deterioro cognitivo, y conllevan atrofia cerebral y neurodegeneracion. La imagen por resonancia magnética (RM) nos permite caracterizar “invivo” los cambios corticales en las fases preclínicas de la enfermedad. Esta tesis incluye trabajos donde se estudian los cambios macroestructurales, microestrucutrales y de metabolitos corticales a lo largo del continuo de la EA. Este trabajo destaca la complejidad de estos cambios y su trayectoria no lineal, y analiza la vulnerabilidad regional que subyace a la propagación de tau en las fases tempranas de la enfermedad. En concreto, en el primer trabajo de esta tesis, se modeló matemáticamente la trayectoria de cambios de grosor cortical y difusividad cortical en la EA autosómica dominante. Demostramos que existe los cambios corticales siguen una trayectoria bifásica, donde en el inicio y relacionado con el acúmulo de amiloide, aparece un incremento del grosor cortical y un descenso de la difusividad cortical, que siguen a cambios hacia atrofia e incrementos de difusividad una vez tau adquiere valores patológicos (15 años antes de que empiecen los síntomas clínicos). En el segundo trabajo de esta tesis se caracterizó las alteraciones de metabolitos en el continuo de la EA en una muestra de adultos con Síndrome de Down usando resonancia magnética por espectroscopia (RMS). Este estudio demuestra el potencial de la RMS para detectar alteraciones relacionadas con la neurodegeneracion en la EA. En el tercer trabajo de esta tesis se investigó el potencial de la difusividad cortical como marcador de neurodegeneracion, y su relación con el acúmulo patológico de tau en las fases preclínicas de la EA. En el cuarto trabajo de esta tesis se estudió el perfil genético de la vulnerabilidad regional asociada al patrón de propagación de tau. Para este trabajo se desarrollaron herramientas basadas en teoría de grafos para caracterizar la propagación de tau, integrando información de alta resolución sobre expresión génica. Esta tesis supone potenciales implicaciones. En primer lugar, consolida la presencia de un modelo bifasico de cambios corticales que proporciona una explicacion a resultados aparentemente adversos en la literatura, y propone el potencial de la RM para capturar alteraciones estructurales en las etapas tempranas de la enfermedad. En segundo lugar, demuestra el potencial de la RMS como marcador no invasico para medir la neurodegeneracion e inflamacion en la poblacion con Sindrome de Down. En tercer lugar, propone que la difusividad cortical es un potencial marcador de neurodegeneracion mas sensible que el grosor cortical, con potencial para ser usado en ensayos clinicos. En ultimo lugar, propone un marco analitico para estudiar las vulnerabilidades regionales asociadas a la propagacion de tau, cuyos resultados pueden suponer una guia de investigacion a nuevas dianas farmacologicas. En conclusion, esta tesis destaca la complejidad de los cambios corticales en etapas preclinicas de la EA y su vulnerabilidad regional.

Alzheimer disease (AD) is the most important cause of dementia. Its histopathological hallmarks are intracellular hyperphosphorylated tau and extracellular amyloid plaques, which start to accumulate decades before the onset of clinical symptoms and eventually lead to neurodegeneration and brain atrophy. Magnetic resonance imaging (MRI) provides a window to characterize in vivo the cortical changes in the preclinical and clinical phases of the disease. This thesis studied the cortical macrostructural, microstructural and metabolite changes along the AD continuum. It highlights the complex and non-linear alterations in the preclinical phase and analyzes the characteristic regional vulnerability underlying the spread of tau in early stages of the disease. Specifically, the first work of the thesis mathematically modeled the trajectory of cortical thickness and cortical mean diffusivity in autosomal dominant Alzheimer disease. This work demonstrated a biphasic trajectory of cortical alterations, in which the initial increases of amyloid were associated with increased cortical thickness and decreased cortical diffusivity, but were followed by cortical thinning and increased cortical diffusivity once tau becomes abnormal (15 years prior to symptom onset). The second work of this thesis characterized the alterations of metabolites along the AD continuum in a cohort of Down Syndrome using magnetic resonance spectroscopy (MRS). This work showed the potential of MRS to detect AD-related inflammation and neurodegeneration. The third work of this thesis investigated the potential of cortical diffusivity as a marker of neurodegeneration and its relationship with the accumulation of tau in preclinical AD. This work showed cortical diffusivity decreases were associated with the accumulation of tau in inferior temporal regions and predicted clinical deterioration. The fourth work of this thesis studied the genetic regional vulnerability associated to the stereotypical pattern of tau accumulation. This work developed a novel graph-theory-based framework to characterize the spread of tau integrating a high-resolution data of gene expression. This thesis has several important potential implications. First, it consolidates the biphasic trajectory of cortical alterations that reconciles previous conflicting results in the literature, greatly expand the potential of MRI to track changes in preclinical AD and provides a rationale to understand the (otherwise) paradoxical findings of increased atrophy in the active arm of anti-amyloid trials. Second, this thesis showed MRS could be a good noninvasive disease-stage biomarker in Down syndrome to track neurodegeneration and neuroinflammation. Third, it shows cortical mean diffusivity could be a more sensitive marker of neurodegeneration than cortical thickness that could be implemented in clinical trials. Finally, it provides a new framework to analyze the regional vulnerability underlying the spread of tau which could lead to the identification of new drug targets. In conclusion, this thesis highlights the complexity of the cortical changes preclinical AD and their regional vulnerability, but also demonstrates the potential of MRI to track these changes when using a multimodal approach, nonlinear models and new analytical frameworks.