Improved Preparative Chemical Methodologies to Address Challenging Targets: Synthetic, Semi-synthetic and Multicomponent Approaches

Abstract

In the context of facilitated methodologies for the obtention of bioactive compounds, in this thesis we have explored the possibility of introducing reliable, pot-economic and semi-synthetic approaches in the quest of addressing underexplored biological targets. The anionic channel Volume-regulated Anion Channel (VRAC) has been studied regarding its contribution in stroke damage in the brain. We have designed and synthesized novel blocker compounds, following both semi-synthetic and multi-step synthetic routes. Taking into account the unknown molecular identity of the VRAC itself, we have considered appropriate to employ biological and chemical approximations to address the challenging identification of the binding mode of our compounds with the pore of the channel. Regarding multicomponent reactions (MCRs) as a pot-economic approach that facilitates chemical exploration and rapid preparation of bioactive small-molecules, we have studied the incorporation of commercially available drugs in MCRs to yield drug-derivatives with improved properties. Moreover, we have explored novel and extended reactivities of indole inputs beyond MCRs, thus obtaining complex heterocyclic systems. The small-molecules and complex polyheteroaromatic systems obtained have been studied as Dihydrofolate Reductase (DHFR) inhibitors and Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR) ligands, respectively. Finally, we have reviewed recent publications regarding MCRs incorporating heterocycles as components and have presented the current state of the topic. Overall, the discovery and deeper understanding of the nature of specific reactivities affording novel bioactive molecules will advance the general knowledge about biological processes and may lead to new strategies to treat diseases.

En el contexto de metodologías que facilitan la obtención de compuestos bioactivos, en esta tesis hemos explorado la posibilidad de introducir aproximaciones fiables, pot-económicas y semi-sintéticas a la hora de abordar targets biológicos poco explorados. El canal aniónico Volume-regulated Anion Channel (VRAC) ha sido estudiado debido a su contribución en el daño por accidente cerebrovascular. Hemos diseñado y sintetizado nuevos compuestos bloqueadores, siguiendo rutas tanto semisintéticas como multietapa. Teniendo en cuenta la identidad molecular desconocida del propio VRAC, hemos considerado apropiado emplear aproximaciones biológicas y químicas para abordar la difícil identificación del modo de unión de nuestros compuestos con el poro del canal. Teniendo en cuenta que las reacciones multicomponente (MCRs) son una aproximación económica que facilita la exploración química y la preparación rápida de pequeñas moléculas bioactivas, hemos estudiado la incorporación de fármacos disponibles en el mercado en MCRs para obtener sus derivados con propiedades mejoradas. Además, hemos explorado reactividades novedosas y extendidas de los indoles más allá de las MCRs, obteniendo así sistemas heterocíclicos complejos. Las pequeñas moléculas y los sistemas poliheteroaromáticos complejos obtenidos se han estudiado como inhibidores de la dihidrofolato reductasa (DHFR) y como ligandos del receptor de hidrocarburos de arilo (AhR), respectivamente. Por último, hemos revisado las publicaciones recientes relativas a las MCR que incorporan heterociclos como uno de sus componentes y hemos presentado su estado actual. Finalmente, consideramos que para que el conocimiento general sobre procesos biológicos avance, tanto el descubrimiento como la comprensión de reactividades específicas que dan lugar a nuevas moléculas bioactivas son fundamentales. De esta manera, podremos recurrir a diferentes estrategias a la hora de estudiar y tratar enfermedades.