Genetic variation in serotonergic system genes: vulnerability for major depression and pharmacogenetics of response to SSRI antidepressants

Abstract

1. Objetivo General: Estudiar la variación existente en genes candidatos implicados en la neurotransmisión serotoninérgica como factor de riesgo en la depresión mayor y como factor relacionado con aspectos del fenotipo clínico de la depresión mayor y de la respuesta clínica al tratamiento con antidepresivos selectivos de la recaptación de serotonina.

2. Objetivos Concretos: 1. Estudiar la variabilidad genética asociada al receptor 5-HT2A como posible factor de riesgo para la depresión mayor e identificar asociaciones con variables clínicas de gravedad en la enfermedad. El sistema serotoninérgico ha sido implicado en numerosos procesos fisiológicos como el sueño, el apetito, la termorregulación, la percepción de dolor, la secreción hormonal o la conducta sexual, todos ellos procesos biológicos que se encuentran alterados en la depresión mayor. En concreto, el receptor de serotonina 5-HT2A ha sido relacionado con diferentes variables clínicas de gravedad dentro de la depresión tales como el comportamiento suicida o la estacionalidad de los episodios depresivos. El objetivo concreto fue investigar el rol del polimorfismo 102T/C del gen HTR2A en el riesgo para la depresión y/o su cuadro clínico, siguiendo un diseño clásico de asociación genética tipo caso-control. En este diseño se utilizó una muestra de pacientes diagnosticados de depresión mayor según criterios DSM-IV y una muestra de población control, de un origen socio-demográfico equivalente a la muestra de pacientes. 2. Analizar los polimorfismos -19G/C y 12 A/T, localizados en el gen del receptor de serotonina 5-HT5A, como posibles factores de riesgo para la depresión. Estudios previos realizados en muestras de pacientes diagnosticados de depresión mayor, trastorno bipolar y esquizofrenia, todos ellos de origen británico, pusieron de manifiesto el posible rol que este receptor podría jugar en la etiología de estos trastornos (Birkett y cois, 2000). El objetivo principal de este trabajo fue doble, en primer lugar intentar replicar y confirmar estos resultados en muestras de origen español formadas por pacientes con depresión mayor, pacientes con trastorno bipolar y una muestra control; para llevar a cabo este objetivo se trabajó siguiendo un diseño de asociación genética, en el que se analizaron los polimorfismos -19G/C (región 5’ no codificante) y 12A/T (exón 1) localizados en el gen HTR5A en la muestra de pacientes y en la muestra control. En segundo lugar, establecer por primera vez la distribución de frecuencias haplotípicas de ambos polimorfismos tanto en las muestras de pacientes como en los controles con el fin de aumentar el poder y confirmar o detectar la posible asociación de este gen con la enfermedad.