Pegilació i vehiculització mitjançant anticossos, de liposomes i d'adenovirus: aplicació a la transferència gènica i al transport de citostàtics

Abstract

El Polietilenglicol (PEG) es una molécula de gran interés, ya que es capaz de prolongar el tiempo de residencia en sangre de muchas moléculas, como las proteínas, los oligonucleótidos, los liposomas o los adenovirus. En el transcurso del trabajo de esta tesis doctoral se ha estudiado la aplicación del PEG en tres ámbitos distintos: la incorporación del PEG a liposomas mediante su unión al colesterol (Chol), la incorporación del PEG a inmunoliposomas que encapsulan Doxorubicina (Dox) y finalmente, la unión del PEG a adenovirus, a los que, a la vez, se ha incorporado anticuerpos monoclonales (AcMo).

- APLICACIÓN DE DERIVADOS PEGILADOS DE COLESTEROL EN SISTEMAS LIPOSOMALES

Se ha optimizado la síntesis de dos derivados pegilados del colesterol, en concreto el Chol-PEG, derivado en el que el Chol se une directamente al PEG mediante un enlace carbamato, y el Chol-L-PEG, molécula en la que el Chol no se une directamente al PEG sino mediante una barra espaciadora de 6 átomos. El Chol-PEG es menos eficiente que el Chol-L-PEG y genera defectos en las membranas a las que se incorpora. Ambos derivados son capaces de mantener la capacidad antigénica de los AcMo que se unen al extremo del PEG y permiten direccionar los liposomas hacia tejidos concretos.

- TOXICIDAD IN VITRO DE INMUNOLIPOSOMALES (SIL) ANTI-CD34 Y ANTI-EGFr QUE ENCAPSULAN DOX

La encapsulación de la Dox en SIL permite dirigir los efectos de este fármaco de forma específica. Los AcMo utilizados han sido el My10, que reconoce el antígeno CD34, y el 425, que se une al EGFr. El CD34 nos ha permitido comprobar la eficiencia de los SIL en un modelo de tumores circulantes, en el que la interacción del Ac con el antígeno no va seguida de la endocitosis del complejo. En este caso los SIL tienen el mismo efecto citotóxico que la Dox libre, pero permiten dirigirla específicamente. Por su parte, el EGFr, nos ha servido como diana representativa de los tumores sólidos.