Farmacología de la interacción del tetrahidrocannabinol y cannabidiol en voluntarios sanos

Abstract

L’ús dels cannabinoides, especialment el tetrahidrocannabinol (THC) i el cannabidiol (CBD), estan alçant-se com a alternativa terapèutica en determinades patologies. El primer s’utilitza per al tractament de nàusees i vòmits en pacients sotmesos a quimioteràpia, per el tractament de l’anorèxia associada a VIH, així com pel tractament de l’espasticitat associada a esclerosi múltiple (EM). El segon s’utilitza com a tractament complementari per a convulsions associades amb la síndrome de Lennox-Gastaut o la síndrome de Dravet. El THC es caracteritza per ser el principal component psicoactiu del cànnabis mentre que el CBD destaca pels seus possibles efectes terapèutics, així com per la seva capacitat de reduir els efectes no desitjats produïts pel THC. En aquest estudi partim de la hipòtesi que l’administració sublingual de dosis terapèutiques de THC s’associa amb lleus alteracions a nivell psicotròpic, fisiològic i cognitiu mentre que el CBD no presenta aquestes alteracions alhora que reverteix els efectes produïts pel THC. Partint d’aquesta hipòtesi, l’estudi va tenir com a objectiu determinar els efectes psicotròpics subjectius (mesurats mitjançant escales analògiques visuals i qüestionaris d’autoinforme (Escala de puntuació d’al·lucinògens, Inventari del Centre d’investigació d’addiccions, inventari d’ansietat estat-tret i inventari d’estat Psicotomimètic)), cognitius (avaluats mitjançant les falses memòries i memòries veritables al paradigma Deese-Roediger-McDermott (DRM) i fisiològics (freqüència cardíaca, pressió arterial sistòlica i diastòlica, i temperatura) produïts pel THC, pel CBD i per la combinació de THC i CBD a una ràtio 1:1, a dosis terapèutiques sublinguals (7.5 mg), juntament amb el seu comportament farmacocinètic. Per donar resposta a aquests objectius es va realitzar un estudi clínic aleatoritzat, doble cec, creuat i controlat amb placebo en subjectes sans (n=24). Els resultats del nostre estudi van mostrar que l’administració de THC es va associar amb lleus efectes psicotròpics típicament associats al consum de cànnabis, alteracions cognitives, alteracions perceptives, efectes de disfòria, mania i sedació, i amb un augment de les falses memòries a la fase de reconeixement del paradigma DRM. El CBD, per la seva banda, va estar pràcticament exempt de qualsevol efecte i va ser capaç de mitigar part dels efectes produïts pel THC quan aquests van ser administrats conjuntament. L’administració única d’ ambdós compostos va alterar la recol·lecció conscient de les memòries veritables. Cap dels compostos va produir alteracions fisiològiques clínicament rellevants. L’administració de 7.5 mg de THC sublingual va resultar en una Cmax mitjana (desviació estàndard, DE) de 1.3 (0.8) ng/mL, una Tmax mitjana (DE) de 1.8 (1.1) h i una exposició mitjana (DE) de 3.1 (1.7) h·ng/mL. El CBD va mostrar una exposició inferior a la del CBD amb una Cmax mitjana (DE) de 0.7 (0.5) ng/mL i una AUC0-5h mitjana (DE) de 1.9 (1.3) h·ng/mL amb una Tmax mitjana (DE) de 2.8 (1.7) h. La interacció entre ambdós compostos es va donar a nivell farmacodinàmic en no existir diferències en els paràmetres farmacocinètics de tots dos compostos quan van ser administrats sols o en combinació. Aquest estudi va mostrar que una dosi sublingual terapèutica de THC està associada a lleus efectes psicotròpics i cognitius, que són parcialment atenuats per la coadministració de CBD. També, va mostrar el bon perfil de seguretat associat a l’administració de CBD i que la interacció entre ambdós compostos es dóna a nivell farmacodinàmic.

El uso de los cannabinoides, en especial el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD), están alzándose como alternativa terapéutica en determinadas patologías. El primero se utiliza para el tratamiento de náuseas y vómitos en pacientes sometidos a quimioterapia, para el tratamiento de la anorexia asociada a VIH, así como para el tratamiento de la espasticidad asociada a esclerosis múltiple (EM). El segundo se utiliza como tratamiento complementario para convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut o el síndrome de Dravet. El THC se caracteriza por ser el principal componente psicoactivo del cannabis mientras que el CBD destaca por sus posibles efectos terapéuticos, así como para su capacidad de reducir los efectos no deseados producidos por el THC. En el presente estudio partimos de la hipótesis de que la administración sublingual de dosis terapéuticas de THC se asocia con leves alteraciones a nivel psicotrópico, fisiológico y cognitivo mientras que el CBD no presenta dichas alteraciones a la vez que revierte los efectos producidos por el THC. Partiendo de esta hipótesis, el estudio tuvo como objetivo determinar los efectos psicotrópicos subjetivos (medidos mediante escalas analógicas visuales y cuestionarios de autoinforme (Escala de puntuación de alucinógenos, Inventario del Centro de Investigación de Adicciones, Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo e Inventario de Estado Psicotomimético)), cognitivos (evaluados mediante las falsas memorias y memorias verdaderas en el paradigma Deese-Roediger-McDermott (DRM)) y fisiológicos (frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica y diastólica, y temperatura) producidos por el THC, por el CBD y por la combinación de THC y CBD a una ratio 1:1, a dosis terapéuticas sublinguales (7.5 mg), junto con su comportamiento farmacocinético. Para dar respuesta a estos objetivos se realizó un estudio clínico aleatorio, doble ciego, cruzado y controlado con placebo en sujetos sanos (n=24). Los resultados de nuestro estudio mostraron que la administración de THC se asoció con leves efectos psicotrópicos típicamente asociados al consumo de cannabis, alteraciones cognitivas, alteraciones perceptivas, efectos de disforia, manía y sedación, y con un aumento de las falsas memorias en la fase de reconocimiento del paradigma DRM. El CBD, por su lado, estuvo prácticamente exento de cualquier efecto y fue capaz de mitigar parte de los efectos producidos3 | R E S U M E N por el THC cuando estos fueron administrados conjuntamente. La administración única de ambos compuestos alteró la recolección consciente de las memorias verdaderas. Ninguno de los compuestos produjo alteraciones fisiológicas clínicamente relevantes. La administración de 7.5 mg de THC sublingual resultó en una Cmax media (desviación estándar, DE) de 1.3 (0.8) ng/mL, una Tmax media (DE) de 1.8 (1.1) h y una exposición media (DE) de 3.1 (1.7) h·ng/mL. El CBD mostró una exposición inferior a la del CBD con una Cmax media (DE) de 0.7 (0.5) ng/mL y una AUC0-5h media (DE) de 1.9 (1.3) h·ng/mL con una Tmax media (DE) de 2.8 (1.7) h. La interacción entre ambos compuestos se dio a nivel farmacodinámico al no existir diferencias en los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos cuando fueron administrados solos o en combinación. El presente estudio mostró que una dosis sublingual terapéutica de THC está asociada a leves efectos psicotrópicos y cognitivos, que son parcialmente atenuados por la coadministración de CBD. También, mostró el buen perfil de seguridad asociado a la administración de CBD y que la interacción entre ambos compuestos se da a nivel farmacodinámico.

The use of cannabinoids, especially tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD), are rising as a therapeutic alternative in certain pathologies. The former is used to treat nausea and vomiting in patients undergoing chemotherapy, for the treatment of anorexia associated with HIV, as well as for the treatment of spasticity associated with multiple sclerosis (MS). The second is used as a complementary treatment for seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome or Dravet syndrome. THC is characterized by being the main psychoactive component of cannabis while CBD stands out for its possible therapeutic effects, as well as for its ability to reduce unwanted effects produced by THC. In the present study we start from the hypothesis that the sublingual administration of therapeutic doses of THC is associated with slight alterations at the psychotropic, physiological and cognitive level and CBD does not present these alterations while reversing the effects produced by THC. Based on this hypothesis, the study aimed to determine subjective psychotropic effects (measured by using visual analog scales and self-report questionnaires (Hallucinogen Rating Scale, Center Inventory Addiction Research, State-Trait Anxiety Inventory and Psychotomimetic State Inventory)), cognitive effects (assessed by false memories and true memories in the Deese-Roediger-McDermott (DRM) paradigm) and physiological effects (heart rate, systolic and diastolic blood pressure, and temperature) produced by THC, CBD and the combination of THC and CBD at a 1:1 ratio, at sublingual therapeutic doses (7.5 mg), along with its pharmacokinetic behavior. In order to meet these objectives, a randomized, double-blind, crossover, placebo-controlled clinical study in healthy subjects (n=24) was performed. The results of our study showed that THC administration was associated with mild psychotropic effects typically associated with cannabis use, cognitive disturbances, perceptual alterations, effects of dysphoria, mania and sedation, and with an increase in false memories in the recognition phase of the DRM paradigm. CBD was almost free of any effect and was able to mitigate part of the effects produced by THC when these were administered together. The sole administration of both compounds altered the conscious recollection of true memories. None of the compounds produced clinically relevant physiological alterations. The administration of 7.5 mg of sublingual THC resulted in a mean (standard deviation, SD) Cmax of 1.3 (0.8) ng/mL, a mean (SD) Tmax of 1.8 (1.1) h and a mean (SD) exposure of 3.1 (1.7) h·ng/mL. CBD showed lower exposure than CBD with a mean (SD) Cmax of 0.7 (0.5) ng/mL and a mean (SD) AUC0-5h of 1.9 (1.3) h·ng/mL with a mean (SD) Tmax of 2.8 (1.7) h. The interaction between both compounds occurred at the pharmacodynamic level as there were no differences in the pharmacokinetic parameters of both compounds when they were administered alone or in combination. The present study showed that a therapeutic sublingual dose of THC is associated with mild psychotropic and cognitive effects, which are partially attenuated by coadministration of CBD. Also, it showed the good safety profile associated with the administration of CBD and that the interaction between both compounds occurs at the pharmacodynamic level.