MASALA: a novel regulator of cellular plasticity encoded by a lncRNA

Abstract

Després de la seqüenciació de genomes durant els ‘90 i 2000s es va assumir que al voltant d’un 99% del genoma no tenia funció, arribant fins i tot a considerar-se “ADN escombraries”. Al llarg dels anys, aquesta i altres suposicions sobre el genoma han anat canviant. La seqüenciació de transcriptomes a gran escala va revelar que en realitat la majoria de l’ADN es transcrivia, resultant en l’anotació d’un gran nombre de transcrits com a no codificants. Sorprenentment, en els darrers anys s’ha demostrat que moltes regions que fins ara es consideraven no codificants, com els lncRNA, en realitat codifiquen petites proteïnes menors de 100 amino àcids que s’han anomenat microproteïnes i que, a causa de la seva mida petita, van ser passades per alt. Tot i que per ara només s’han caracteritzat una petita fracció de elles, sabem que són proteïnes funcionals amb papers importants en una gran varietat de processos cel·lulars. Aquests descobriments han obert tot un camp de investigació, en el qual milers de microproteïnes esperen a ser caracteritzades. En resum, en aquest treball hem identificat una nova microproteïna, fins i tot ara desconeguda, codificada per un gen anotat erròniament com a no codificant. MASALA és un nou regulador de la dinàmica mitocondrial que actua com a barrera a els processos de reprogramació cel·lular i transformació oncogènica. Els nostres resultats augmenten el nostre coneixement sobre el encara inexplorat camp de les microproteïnes, i posa de manifest que el microproteoma amaga proteïnes rellevants per a la preservació de la identitat cel·lular i, per tant, amb potencial per al desenvolupament de noves teràpies en medicina regenerativa i càncer.

Después de la secuenciación de genomas durante los ‘90 y 2000s se asumió que alrededor de un 99% del genoma no tenía función, llegando incluso a considerase “ADN basura”. A lo largo de los años, ésta y otras suposiciones sobre el genoma han ido cambiando. La secuenciación de transcriptomas a gran escala reveló que en realidad la mayoría del ADN se transcribía, resultando en la anotación de un gran número de transcritos como no codificantes. Sorprendentemente, en los últimos años se ha demostrado que muchas regiones que hasta ahora se consideraban no codificantes, como los lncRNA, en realidad codifican pequeñas proteínas menores de 100 amino ácidos que se han llamado microproteínas y que, debido a su pequeño tamaño, fueron pasadas por alto. Aunque por ahora sólo se han caracterizado una pequeña fracción de ellas, sabemos que son proteínas funcionales con papeles importantes en una gran variedad de procesos celulares. Estos describrimientos han abierto todo un campo de investigación, en el cual miles de microproteínas esperan a ser caracterizadas. En resumen, en este trabajo hemos identificado una nueva microproteína, hasta ahora desconocida, codificada por un gen anotado erróneamente como no codificante. MASALA es un nuevo regulador de la dinámica mitocondrial que actúa como barrera en los procesos de reprogramación celular y transformación oncogénica. Nuestros resultados aumentan nuestro conocimiento sobre el todavía inexplorado campo de las microproteínas, y pone de manifiesto que el microproteoma esconde proteínas relevantes para la preservación de la identidad celular y, por tanto, con potencial para el desarrollo de nuevas terapias en medicina regenerativa y cáncer.

After the sequencing of the genomes of different model organisms during the 90’s and 2000’s it was assumed that 99% of the genome did not have a function and was even considered “junk DNA”. Along these years, this, and other assumptions about the genome have been challenged. Large-scale transcriptome revealed revealed that in fact most of the DNA was transcribed, leaving many transcripts annotated as non-coding. Surprisingly, more recently it has been demonstrated that many assumed non-coding regions, such as lncRNAs, can actually code for small proteins of less than 100 amino acids, called microproteins, which due to their small size, had been systematically overlooked. Although only a small subset of them have been characterized so far, we know that they are functional proteins with important roles in a wide variety of cellular processes. These discoveries have opened a new field of study, with thousands of microproteins waiting to be characterized. Summarizing, in this work we have identified a previously unknown microprotein that is encoded in a gene missanotated as lncRNA. MASALA is a novel regulator of the mitochondrial dynamics that acts as a molecular barrier in the processes of cellular reprogramming and cancer. Our results further expand our knowledge of the yet unexplored field of microproteins and reveal that the microproteome may hide numerous relevant proteins for cellular identity and, therefore, with potential for the development of novel therapies for regenerative medicine and cancer.