El Receptor de Prolactina como nueva diana terapéutica en la Leucemia Mieloide Aguda

Abstract

La prolactina (PRL) i el receptor de prolactina (PRLR) estan àmpliament estudiats com a possible diana terapèutica en diversos processos tumorals degut al seu paper en la proliferació i la diferenciació cel·lular. Per aquest motiu, aquest projecte s’ha centrat en revelar per primer cop el paper del receptor i el seu lligant en les neoplàsies hematològiques, concretament en la leucèmia mieloide aguda (LMA), una malaltia amb mal pronòstic i caracteritzada per recaigudes produïdes per processos de quimioresistència, deixant en evidència la necessitat de trobar noves estratègies terapèutiques que erradiquin la malaltia i evitin les recidives. En aquest treball es demostra la importància de la senyalització portada a terme pel PRLR degut a l’activació pel seu lligant natural en la LMA. En quant al lligant, s’ha observat que, encara que la PRL no té un paper rellevant en l’inici de la LMA, sí que participa en el seu manteniment gràcies a l’increment de la proliferació i a la capacitat d’autorenovació de les cèl·lules. D’altra banda, l’estudi de la funcionalitat del PRLR ha demostrat una implicació tant en l’inici com en el manteniment de la LMA, fent possible una major migració cel·lular cap a altres teixits i proporcionant resistència a agents quimioterapèutics degut a diferents mecanismes de quimioresistència (MOC), on destaca l’entrada en senescència per a evitar que els danys en l’ADN produïts pels fàrmacs eliminin les cèl·lules neoplàsiques, impulsat per l’activació de Stat3 i Stat5 duta a terme pel receptor. A més, l’expressió incrementada en superfície del receptor podria ser emprada com a biomarcador de fàcil detecció pel diagnòstic i seguiment de la LMA. La inhibició de la via de senyalització PRL-PRLR, sobretot la inhibició centrada en el receptor per se, permet una disminució de la capacitat de proliferació, d’autorenovació i de migració, així com un increment en la sensibilitat a quimioteràpia relacionada amb una sortida de l’estat senescent de les cèl·lules. Aquestes dades posen en evidència per primer cop que la supressió de la senyalització iniciada pel PRLR dificulta el progrés de la LMA i incrementa la sensibilitat a fàrmacs, revertint els mecanismes de quimioresistència, suggerint que el desenvolupament preclínic d’inhibidors dirigits al receptor podria considerar-se una estratègia terapèutica que tindria bons resultats i amb especificitat de cèl·lules transformades.

La prolactina (PRL) y el receptor de prolactina (PRLR) están ampliamente estudiados como posible diana terapéutica en distintos procesos tumorales debido a su papel en la proliferación y la diferenciación celular. Por este motivo, este proyecto se ha centrado en desvelar por primera vez el papel del receptor y su ligando en las neoplasias hematológicas, concretamente en la leucemia mieloide aguda (LMA), una enfermedad con mal pronóstico y caracterizada por recaídas producidas por procesos de quimiorresistencia, dejando en evidencia la necesidad de hallar nuevas estrategias terapéuticas que erradiquen la enfermedad y eviten las recidivas. En este trabajo se demuestra la importancia de la señalización mediada por el PRLR debido a la activación por su ligando natural en la LMA. En lo que respecta al ligando, se ha observado que, aunque la PRL no tiene un papel relevante en el inicio de la LMA, sí que participa en el mantenimiento de ésta mediante un incremento de la proliferación y de la capacidad de autorrenovación de las células. Por otro lado, el estudio de la funcionalidad del PRLR ha revelado una implicación tanto en el inicio como en el mantenimiento de la LMA, permitiendo una mayor migración celular hacia otros tejidos y proporcionando resistencia a agentes quimioterapéuticos debido a diferentes mecanismos de quimiorresistencia (MOC), donde destaca la entrada en senescencia para evitar que los daños en el ADN producidos por los fármacos eliminen las células neoplásicas, fomentado por la activación de Stat3 y Stat5 mediada por el receptor. Además, su expresión incrementada en superficie podría ser utilizada como biomarcador de fácil detección para el diagnóstico y seguimiento de la LMA. La inhibición de la vía de señalización de PRL-PRLR, sobre todo la inhibición centrada en el receptor per se, permite una disminución en la capacidad proliferativa, de autorrenovación y de migración, así como un incremento en la sensibilidad a quimioterapia relacionada con una salida del estado senescente de las células. Estos datos ponen en evidencia por primera vez que la supresión de la señalización mediada por PRLR dificulta el progreso de la LMA e incrementa la sensibilidad a fármacos, revirtiendo los mecanismos de quimiorresistencia, sugiriendo que el desarrollo preclínico de inhibidores dirigidos al receptor podría considerarse una estrategia terapéutica muy prometedora con especificidad de células transformadas.

Prolactin (PRL) and prolactin receptor (PRLR) are widely studied as potential new therapeutic targets in several cancer types due to their role in proliferation and differentiation. For this reason, this project has focused on disclosing for the first time the role of this receptor and its ligand in haematological malignancies, particularly in acute myeloid leukaemia (AML). AML is characterized by a poor outcome, bad prognosis, and frequent relapse due to chemotherapy resistance, highlighting the urgent need for new therapeutic strategies which completely eradicate the disease. In this project we demonstrate the importance of the PRLR signalling due to the natural ligand activation in AML. Regarding the ligand, even though PRL does not have any role in AML initiation, it participates in the maintenance of the disease increasing proliferation and self-renewal capacity of the cells. On the other hand, PRLR functionality studies reveal an implication not only in the initiation, but also in the maintenance of AML, allowing a greater cellular migration to other tissues and providing chemotherapy resistance due to different mechanisms of chemoresistance (MOC). Among them the induction of senescence to prevent cell death due to DNA damage produced by drugs, enhanced by PRLR-mediated Stat3 and Stat5 activation, stands out. Moreover, increased surface PRLR expression could be used as an easy diagnostic and follow-up biomarker for AML. The inhibition of PRL-PRLR signalling pathway, especially the inhibition of the receptor, decreases not only the proliferative, self-renewal and migration capacity of leukemic cells, but also increases the sensitivity to chemotherapy related with an exit of the senescent state of the cells. Those results suggest for the first time that PRLR signalling suppression attenuates AML progression and increases the sensitivity to drugs, reverting the mechanisms of chemotherapy, suggesting that the preclinical development of inhibitors targeting the receptor could be used as a potential malignant cell-specific therapeutic strategy.