Bases genéticas de la enfermedad venosa crónica

Abstract

Introducció: La malaltia venosa crònica (MVC) és una de les patologies més prevalent a la nostra societat, ocasionant importants costos socioeconòmics i sanitaris. La seva etiologia és desconeguda, i es proposa factors de risc com l’edat, el sexe, l’obesitat o els antecedents familiars. Clàssicament s’ha donat com a cert el component familiar, però la seva relació amb la malaltia tromboembòlica venosa (MTEV) és controvertida. Pretenem demostrar que hi ha prou evidència per confirmar l’origen genètic de la MVC i la relació amb la MTEV. Justificació Científica: No hi ha fins ara cap estudi realitzat en famílies extenses on es demostri origen genètic de la MVC. No hem pogut demostrar la relació genètica entre MVC i MTEV. Aquests resultats poden oferir un nou enfocament a les dues patologies i noves vies de recerca. Hipòtesi: · La MVC és una malaltia multifactorial i complexa el desenvolupament i la progressió de la qual depèn de factors ambientals i genètics, i els factors genètics són l’element preponderant. · Hi ha variants genètiques concretes associades a un augment del risc de MVC. · Hi ha una relació entre la MVC i la MTEV amb una base genètica comuna que influeix en la predisposició a patir les dues patologies. Objectius: · Estimar l’heretabilitat de la MVC a un estudi de famílies extenses. · Identificar gens que participin en la variabilitat de fenotips, associats a la predisposició a presentar MVC, mitjançant l’anàlisi del genoma complet. · Realitzar una anàlisi d’associació de tot el genoma, determinant el mecanisme d’acció de les variants genètiques identificades. · Analitzar les correlacions genètiques i ambientals entre la MVC i la MTEV utilitzant fenotips intermediaris relacionats. Disseny de l’estudi: Estudi de cohorts en famílies extenses prospectiu, observacional, analític i unicèntric. Per als estudis genètics en famílies extenses no es pot calcular la mida mostral, ja que no podem preveure els efectes ni els gens implicats en la patologia estudiada. Resultats: La mostra va consistir en 895 individus. Van ser diagnosticats de MVC 60, 39 dones (65%) i 21 homes (35%). Entre les variables poblacionals analitzades van mostrar una relació estadísticament significativa amb la MVC l’edat (p=2,3x10-06), i el sexe (p=0,008). L’heretabilitat (h2) de l’EVC va ser del 78% (p=2,75x10-8). En els fenotips de l’hemostàsia es van correlacionar genèticament l’antitrombina III (ATIIIf) (Rhog = -0,444; p = 0,0045), la creatinina (Rhog = 0,29; p = 0,04) i la vitamina B12 (Rhog = 0,16; p = 0,048). Es va trobar una significació estadística amb els SNPs relacionats amb la coagulació i el sistema ABO: rs5985 (p = 0,016), rs657152 (p=0.009), rs11925694 (p=0.016), rs10965243 (p=0), rs7901695 (p=0.03), rs2036914 (p=0.03). La presència de l’al·lel A del gen ABO es relaciona amb MVC (9.42% vs 3.48%, p=0.002), si són dos al·lels A augmenta la prevalença (12.15% vs 8.67%, p=0.012). Els portadors d’un al·lel O van tenir menys EVC que els que no en tenen cap (5.76% vs 11.8%, p=0.0032), l’efecte és additiu, la presència de dos al·lels O tenia un efecte protector més gran (3.83% vs 7.06%, p=0.00042). A l’Estudi d’Associació de tot el Genoma (GWAS) es van analitzar 10.333.120 SNPs, dels quals 16 van mostrar una significació estadística amb una p=10-7. Es va trobar una correlació genètica clara entre l’EVC i l’ETEV (ρg = 0.80, amb una p = 0.0069). Conclusions: Els resultats obtinguts confirmen una heretabilitat de la MVC del 78%, una de les més altes conegudes, demostrant la importància del component genètic a la seva etiologia. L’absència de gens directament relacionats amb l’aparició de la MVC sembla que indica la presència d’interaccions de múltiples factors genètics a petita escala. La gran correlació genètica trobada entre MVC i MTEV indica que hi ha un substrat genètic comú entre les dues patologies.

Introducción: La enfermedad venosa crónica (EVC) es una de las patologías más prevalentes en nuestra sociedad, ocasionando importantes costes socioeconómicos y sanitarios. Su etiología es desconocida, proponiéndose factores de riesgo como la edad, sexo, obesidad o antecedentes familiares. Clásicamente se ha dado como cierto el componente familiar, pero su relación con la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) es controvertida. Pretendemos demostrar que existe suficiente evidencia para confirmar el origen genético de la EVC y su relación con la ETEV. Justificación Científica: No existe hasta la fecha ningún estudio realizado en familias extensas donde se demuestre origen genético de la EVC. No se ha podido demostrar la relación genética entre EVC y ETEV. Estos resultados pueden ofrecer un nuevo enfoque a ambas patologías y nuevas vías de investigación. Hipótesis: · La EVC es una enfermedad multifactorial y compleja cuyo desarrollo y progresión depende de factores ambientales y genéticos, siendo los factores genéticos el elemento preponderante. · Existen variantes genéticas concretas asociadas a un aumento del riesgo de EVC. · Existe una relación entre la EVC y la ETEV con una base genética común que influye en la predisposición a padecer ambas patologías. Objetivos: · Estimar la heredabilidad de la EVC en un estudio de familias extensas. · Identificar genes que participen en la variabilidad de fenotipos, asociados a la predisposición a presentar EVC, mediante el análisis del genoma completo. · Realizar un análisis de asociación de todo el genoma, determinando el mecanismo de acción de las variantes genéticas identificadas. · Analizar las correlaciones genéticas y ambientales entre la EVC y la ETEV utilizando fenotipos intermediarios relacionados. Diseño del estudio: Estudio de cohortes en familias extensas prospectivo, observacional, analítico y unicéntrico. Para los estudios genéticos en familias extensas no se puede calcular el tamaño muestral ya que no podemos prever los efectos ni los genes implicados en la patología estudiada. Resultados: La muestra consistió en 895 individuos. Fueron diagnosticados de EVC 60, 39 mujeres (65%) y 21 hombres (35%). Entre las variables poblacionales analizadas mostraron una relación estadísticamente significativa con la EVC la edad (p=2,3x10-06), y el sexo (p=0,008). La heredabilidad (h2) de la EVC fue del 78% (p=2,75x10-8). En los fenotipos de la hemostasia se correlacionaron genéticamente la antitrombina III (ATIIIf) (Rhog = -0,444; p = 0,0045), la creatinina (Rhog = 0,29; p = 0,04) y la vitamina B12 (Rhog = 0,16; p = 0,048). Se encontró una significación estadística con los SNPs relacionados con la coagulación y el sistema ABO: rs5985 (p = 0,016), rs657152 (p=0.009), rs11925694 (p=0.016), rs10965243 (p=0.016), rs932206 (p=0.03), rs7901695 (p=0.03), rs2036914 (p=0.03). La presencia del alelo A del gen ABO se relaciona con EVC (9.42% vs 3.48%, p=0.002), si son dos alelos A aumenta la prevalencia (12.15% vs 8.67%, p=0.012). Los portadores de un alelo O tuvieron menos EVC que los que no tienen ninguno (5.76% vs 11.8%, p=0.0032), el efecto es aditivo, la presencia de dos alelos O tenía un efecto protector mayor (3.83% vs 7.06%, p=0.00042). En el Estudio de Asociación de todo el Genoma (GWAS) se analizaron 10.333.120 SNPs, de ellos 16 mostraron una significación estadística con una p=10-7. Se encontró una clara correlación genética entre la EVC y la ETEV (ρg = 0.80, con una p = 0.0069). Conclusiones: Los resultados obtenidos confirman una heredabilidad de la EVC del 78%, una de las más altas conocidas, demostrando la importancia del componente genético en su etiología. La ausencia de genes directamente relacionados con la aparición de la EVC parece indicar la presencia de interacciones de múltiples factores genéticos a pequeña escala. La gran correlación genética hallada entre EVC y ETEV indica la existencia de un sustrato genético común entre ambas patologías.

Introduction: Chronic venous disease (CVD) is one of the most prevalent pathologies in our society, causing significant socioeconomic and health costs. Its etiology is unknown, proposing risk factors such as age, sex, obesity or family history. Classically, the familial component has been considered true, but its relationship with venous thromboembolic disease (VTED) is controversial. We intend to demonstrate that there is sufficient evidence to confirm the genetic origin of CVD and its relationship with VTED. Scientific Justification: To date, there is no study carried out in extended families that demonstrate the genetic origin of CVD. The genetic relationship between CVD and VTED has not been demonstrated. These results may offer a new approach to both pathologies and new avenues of research. Hypothesis: · CVD is a multifactorial and complex disease whose development and progression depend on environmental and genetic factors, with genetic factors being the predominant element. · There are specific genetic variants associated with an increased risk of CVD. · There is a relationship between CVD and VTED with a common genetic basis that influences the predisposition to suffer from both pathologies. Goals: · Estimate the heritability of CVD in a study of extended families. · Identify genes that participate in the variability of phenotypes, associated with the predisposition to present CVD, through the analysis of the complete genome. · Perform an association analysis of the entire genome, determining the mechanism of action of the identified genetic variants. · Analyze the genetic and environmental correlations between CVD and VTED using related intermediate phenotypes. Study design: Cohort study in extended families prospective, observational, analytical and single center. For genetic studies in extended families, the sample size cannot be calculated, since we cannot predict the effects or the genes involved in the pathology studied. Results: The sample consisted of 895 individuals. 60 were diagnosed with CVD, 39 women (65%) and 21 men (35%). Among the population variables analyzed, age (p=2.3x10-06), and sex (p=0.008) showed a statistically significant relationship with CVD. The heritability (h2) of CVD was 78% (p=2.75x10-8). Antithrombin III (fATIII) (Rhog = -0.444; p = 0.0045), creatinine (Rhog = 0.29; p = 0.04) and vitamin B12 (Rhog = 0.16, p = 0.048). Statistical significance was found with the SNPs related to coagulation and the ABO system: rs5985 (p = 0.016), rs657152 (p = 0.009), rs11925694 (p = 0.016), rs10965243 (p = 0.016), rs932206 (p = 0.03), rs7901695 (p=0.03), rs2036914 (p=0.03). The presence of the A allele of the ABO gene is related to CVD (9.42% vs 3.48%, p=0.002), if there are two A alleles the prevalence increases (12.15% vs 8.67%, p=0.012). Carriers of one O allele had fewer CVDs than those without (5.76% vs 11.8%, p=0.0032), the effect is additive, the presence of two O alleles had a greater protective effect (3.83% vs 7.06%, p=0.00042). In the Genome-Wide Association Study (GWAS), 10,333,120 SNPs were analyzed, of which 16 showed statistical significance with p=10-7. A clear genetic correlation was found between CVD and VTED (ρg = 0.80, p = 0.0069). Conclusions: The results obtained confirm a heritability of CVD of 78%, one of the highest known, demonstrating the importance of the genetic component in its etiology. The absence of genes directly related to the appearance of CVD seems to indicate the presence of interactions of multiple genetic factors on a small scale. The great genetic correlation found between CVD and VTED indicates the existence of a common genetic substrate between both pathologies.