Quantitative Systems Toxicology Modeling for Neuronal Adverse Outcome

Abstract

Els humans estan exposats a múltiples químics ambientals, molts amb efectes sobre la salut deficientment caracteritzats. Avaluar el risc químic requereix conèixer el perill, la relació dosi-resposta i l'exposició per caracteritzar els riscos potencials per a la salut, especialment la neurotoxicitat, el qual és un repte. A més, els models computacionals existents se centren en l'exposició o la resposta química i no capturen la fisiologia humana dinàmica i la toxicitat cerebral. En aquesta tesi es desenvolupen models toxicològics de sistemes quantitatius (QST) per predir la neurotoxicitat integrant exposició i cinètica químiques, fisiologia, dinàmica molecular i resposta cel·lular per a múltiples químics com el bisfenol A (BPA), els retardants de flama (FR), PFOS i PFOA incloent la cinètica mecànica per als FR i les diferències fisiològiques i bioquímiques específiques del sexe per al BPA. S’ha desenvolupat un model PBPK dinàmic per avaluar la toxicocinètica en la població sensible per PFOS, i el model Brain PBPK in-vitro in-viu (IVIVE) per predir la dosi estimada de teixit cerebral, que s’ha combinat amb pertorbacions en ROS endògenes utilitzant un model del sistema biològic. El PBPK per FR ha mostrat una distribució prolongada en el cervell, i el model de BPA específic del sexe una vida mitjana major per a les nenes que els nens. L'exposició al PFOS va augmentar amb l'edat, possiblement a causa de la disposició química dins de la medul·la òssia o el teixit adipós. El model PBPK mostra una variació de cinètica química en els subòrgans del cervell i per tant en el risc.

Los humanos están expuestos a múltiples químicos ambientales, muchos con efectos sobre la salud deficientemente caracterizados. Evaluar el riesgo químico precisa conocer el peligro, la relación dosis-respuesta y la exposición para caracterizar los riesgos potenciales para la salud, especialmente la neurotoxicidad, lo cual es un desafío. Además, los modelos computacionales existentes se centran en la exposición o la respuesta química y no capturan la fisiología humana dinámica y la toxicidad cerebral. En esta tesis se desarrollan modelos toxicológicos de sistemas cuantitativos (QST) para predecir la neurotoxicidad integrando exposición y cinética químicas, fisiología, dinámica molecular y respuesta celular para múltiples productos químicos como el bisfenol A (BPA), los retardantes de llama (FR), PFOS y PFOA incluyendo la cinética mecánica para los FR y las diferencias fisiológicas y bioquímicas específicas del sexo para el BPA. Se desarrolló un modelo PBPK dinámico para evaluar la toxicocinética en la población sensible para PFOS, y el modelo Brain PBPK in-vitro in-vivo (IVIVE) para predecir la dosis estimada de tejido cerebral, que se combinó con perturbaciones en ROS endógenas utilizando un modelo del sistema biológico. El PBPK para FR mostró una distribución prolongada en el cerebro, y el modelo de BPA específico del sexo una vida media mayor para las niñas que los niños. La exposición al PFOS aumentó con la edad, posiblemente debido a la disposición química dentro de la médula ósea o el tejido adiposo.

Humans are exposed to multiple environmental chemicals with some being toxic, and others with unknown or poorly characterized health effects. Chemical risk assessment relies on the knowledge of hazard, the dose–response relationship, and exposure to characterize potential risks to human health. Understanding the human health risk, especially neurotoxicity posed by these chemicals is a significant challenge due to diverse chemical space and limited toxicological information. Moreover, the existing computational models are either focused on exposure or chemical response being unable to capture the dynamic human physiology, mechanistic signaling and hence targeted toxicity. The objective of this thesis is to develop quantitative systems toxicology (QST) models to predict neurotoxicity by integrating chemical exposure, physiology, chemical kinetics, molecular dynamics and cellular response (brain). QST approach was utilized for multiple chemicals like bisphenol A (BPA), flame retardants (FRs), PFOS and PFOA. Risk assessment was improved by including mechanistic kinetics for FRs and sex-specific physiological and biochemical differences for BPA. Dynamic PBPK model was developed to evaluate the toxicokinetic in pediatric, adult, and geriatric for PFOS. In-vitro in-vivo (IVIVE) Brain PBPK Model was developed for predicting the estimated brain tissue dose which was coupled with perturbations in endogenous ROS using systems biology model. PBPK for FRs showed prolonged distribution in brain and the sex-specific BPA model displayed a higher half-life for girls than boys