The TrkB signalling at the neuromuscular junction of amyotrophic lateral sclerosis mice. The protective effect of exercise.

Abstract

La comunicació bidireccional entre els controls sinàptic i neurotròfic a la unió neuromuscular (UNM) promou el seu bon funcionament i el manteniment de les cèl·lules que la formen, incloses les neurones motores, els miòcits i les cèl·lules glials. Així, les malalties neurodegeneratives que indueixen el desmantellament de la UNM, com l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA), podrien estar relacionades amb la pèrdua d'aquesta relació bidireccional. El control neurotròfic està parcialment mediat per mioquines amb capacitat neurotròfica, com ara BDNF o NT-4. Aquests activen vies de senyalització presinàptiques mitjançant l'activació retrògrada del receptor TrkB, que, al seu torn, modula cinases com les PKC i PKA per fosforilar proteïnes d’exocitosi i, en conseqüència, regulen la neurotransmissió. Així, l'activitat presinàptica i la contracció muscular resultant es veuen afectades per la via de senyalització de TrkB en un bucle de retroalimentació per preservar la correcta funció de la UNM. Alhora, els canvis en la senyalització modifiquen l'equilibri de la UNM, donant lloc a una disfunció o un reforç de la mateixa. Amb tot, l'objectiu de la present tesi és entendre com els canvis a la UNM influeixen en la via de senyalització de TrkB, en correlació amb la disminució de la capacitat neuroprotectora, com es veu en l’ELA. A més, també es pretén determinar la capacitat de l'exercici físic per recuperar o millorar la senyalització i la seva capacitat neuroprotectora en diferents condicions.

La comunicación bidireccional entre los controles sinápticos y neurotróficos a la unión neuromuscular (UNM) promueve el buen funcionamiento y el mantenimiento de las células que la forman, incluyendo las neuronas motoras, los miocitos y las células gliales. Así, las enfermedades neurodegenerativas que inducen el desmantelamiento de la UNM, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), podrían estar relacionadas con la pérdida de esa relación bidireccional. El control neurotrófico está parcialmente mediado por mioquinas con capacidad neurotrófica como BDNF o NT-4. Estos activan vías de señalización presinápticas mediante la activación retrógrada del receptor TrkB, que, a su vez, activa cinasas como las PKC y PKA para fosforilar proteínas de exocitosis y, en consecuencia, regulan la neurotransmisión. Así, la actividad presináptica y la contracción muscular resultante se ven afectadas por la vía de señalización de TrkB en un bucle de retroalimentación para preservar la correcta función de la UNM. Asimismo, los cambios en la señalización modifican el equilibrio de la UNM, dando lugar a una disfunción o un refuerzo de la misma. Con todo, el objetivo de la presente tesis es entender cómo los cambios en la UNM influyen en la vía de señalización de TrkB, en correlación con la disminución de la capacidad neuroprotectora, como se ve en la ELA.

The bidirectional communication between the synaptic and the neurotrophic control at the neuromuscular junction (NMJ) promote its well function and the maintenance of the cell partners, including motor neurons, myocytes and glial cells. Thus, neurodegenerative diseases that induce the NMJ dismantling, such as Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), could be related with the loss of this bidirectional relation. The neurotrophic control is partially mediated by myokines with neurotrophic capacity, such as BDNF or NT-4. They trigger presynaptic signalling pathways through the retrograde activation of TrkB receptor, that, at its turn, modulate kinases like PKC and PKA to phosphorylate exocytotic machinery proteins and consequently, regulates neurotransmission. Thus, presynaptic activity and the resulting muscle contraction are affected by the TrkB signalling pathway in a feedback loop to preserve NMJ function under physiological conditions. Consequently, changes in the TrkB signalling modify the NMJ balance, resulting in either neuromuscular dysfunction or reinforcement. Therefore, the aim of the present thesis is to understand how the changes at the NMJ influence the TrkB signalling pathway, in correlation with decreased neuroprotective capacity, like in ALS. Furthermore, the aim is also to determine the capacity of physical exercise to recover or improve the signalling and its neuroprotective capacity under different conditions.