Trimethylamine-n-oxide (TMAO) and hdl dysfunction in patients at high cardiovascular risk

Abstract

Els nivells de colesterol de les lipoproteïnes d’alta densitat (HDL) s’han correlacionat de manera inversa amb la malaltia cardiovascular. No obstant això, els tractaments dirigits a augmentar els nivells de colesterol associat a les HDL no han aconseguit prevenir el risc cardiovascular i el focus d’atenció s’ha traslladat a les funcions de les HDL més que al colesterol de HDL. La principal funció cardioprotectora es l’eflux de colesterol des de macròfags a través de les HDL. Els metabòlits relacionats amb la microbiota, el N-òxid de trimetilamina (TMAO), la trimetilisina (TML) i la gamma-butirobetaina (γBB) s’han relacionat de manera directa amb la malaltia cardiovascular. El nostre primer objectiu ha sigut determinar l’eflux de colesterol des de macròfags a través de les HDL en pacients amb aneurisma d’aorta abdominal (AAA) i avaluar la seva capacitat per a predir la progressió del AAA i la necessitat de cirurgia. El segon objectiu ha sigut avaluar les associacions entre l’eflux de colesterol des de macròfags a través de les HDL i els metabòlits derivats de la microbiota amb la mortalitat cardiovascular en pacients amb un infart agut de miocardi amb elevació del ST (IAMCEST), provant si aquests metabòlits modulen les associacions entre el eflux de colesterol i la mortalitat. L’eflux de colesterol esta disminuït en els pacients amb AAA en comparació amb el grup control. No obstant això, no s’han observat diferències significatives en l’eflux de colesterol en els 3 subgrups diferents de progressió en els pacients amb AAA de grandària petita o mitjana. A més, l’eflux de colesterol no s’ha trobat associat amb la progressió del AAA L’eflux de colesterol esta disminuït en els pacients amb IAMCEST, i encara més disminuït en els IAMCEST que morien durant els 2 anys de seguiment. A més, les concentracions de TMAO, γBB i TML estan augmentades en els pacients amb IAMCEST morts en comparació amb els supervivents del IAMCEST o els pacients amb angina inestable. No obstant això, després de l’ajust estadístic, només l’eflux de colesterol dels macròfags mediat per la cassette d’unió a l’ATP membre 1 i subfamília G membre 1 (ABCA1/G1) continua estant significativament associat a la mortalitat. A més, els nivells de TMAO, γBB o TML no han alterat l’eflux de colesterol des de macròfags mediat per les HDL in vitro

Los niveles de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL, del inglés high density lipoprotein) están inversamente asociados con las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, los tratamientos enfocados a aumentar los niveles de colesterol asociado a las HDL no han conseguido prevenir el riesgo cardiovascular y el foco de atención se ha trasladado al estudio de las funciones de las HDL más que del colesterol de HDL. La principal función cardioprotectora es el eflujo de colesterol des de macrófagos mediado por las HDL. Los metabolitos relacionados con la microbiota, el N-óxido de trimetilamina (TMAO), la trimetilisina (TML) y la gamma-butirobetaína (γBB) se han relacionado directamente con la enfermedad cardiovascular. Nuestro primer objetivo ha sido evaluar el eflujo de colesterol des de macrófagos mediada por las HDL en pacientes con aneurisma de aorta abdominal (AAA) y evaluar su capacidad para predecir la progresión del AAA y el tiempo hasta la cirugía. El segundo objetivo ha sido evaluar las asociaciones entre el eflujo de colesterol des de macrófagos mediada por las HDL y los metabolitos de la microbiota con la mortalidad cardiovascular en pacientes con infarto de miocardio con elevación del ST (IAMCEST), para comprobar si estos metabolitos modulan las asociaciones entre el eflujo de colesterol y la mortalidad. El eflujo de colesterol está disminuido en los pacientes con AAA en comparación con el grupo de control. Sin embargo, no se han observado diferencias significativas en el eflujo de colesterol en los 3 subgrupos diferentes de progresión en pacientes con AAA de tamaño pequeño/medio. Además, el eflujo de colesterol no se asocia con la progresión del AAA. El eflujo de colesterol está disminuido en los pacientes con IAMCEST, y está aún más disminuido en los IAMCEST que murieron durante el seguimiento. Además, las concentraciones circulantes de TMAO, γBB y TML están aumentadas en los pacientes con IAMCEST fallecidos en comparación con los supervivientes del IAMCEST o los pacientes con angina inestable). Sin embargo, tras el ajuste estadístico, sólo el eflujo de colesterol des de macrófagos mediado por la cassette de unión al ATP miembro 1 y subfamilia G miembro 1 (ABCA1/G1) sigue estando significativamente asociado a la mortalidad. Además, ni los niveles de TMAO, γBB ni TML alteran el flujo de colesterol des de macrófagos mediado por las HDL in vitro.

High density lipoprotein (HDL) cholesterol (HDL-C) levels were inversely correlated with cardiovascular disease (CVD). However, treatments that raise HDL-C levels failed to prevent cardiovascular risk and the focus moved to the study of HDL functions more than HDL-C. The main cardioprotective function is HDL-mediated macrophage cholesterol efflux (MCE). Gut-related metabolites, trimethylamine N-oxide (TMAO), trimethyllysine (TML) and gamma-butyrobetaine (γBB) have been directly linked to CVD. Our first objective was evaluating HDL-mediated MCE in abdominal aortic aneurysm (AAA) patients and evaluate its capacity to predict AAA progression and the time-to-surgery. The second objective was evaluating the associations among HDL-mediated MCE and the microbial-derived metabolites TMAO, γBB, and TML at baseline with cardiovascular mortality in patients with an acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI), testing whether these gut microbial-derived metabolites modulate the associations between HDL-mediated MCE and mortality MCE was impaired in AAA patients compared with the control group. However, no significant difference in HDL-mediated MCE capacity was observed in 3 different progression subgroups in patients with small/medium size AAA. Moreover, HDL-mediated MCE capacity was not correlated with AAA progression MCE was decreased in patients with STEMI, and the latter was further impaired in those who died during follow-up. Moreover, the circulating concentrations of TMAO, γBB, and TML were higher in the deceased STEMI patients when compared with the STEMI survivors or unstable angina (UA) patients. However, after statistical adjustment, only ATP binding cassette subfamily A member 1 and subfamily G member 1 (ABCA1/G1)-mediated macrophage cholesterol efflux remained significantly associated with mortality. Furthermore, neither the TMAO, γBB, nor TML levels altered the HDL-mediated macrophage cholesterol efflux in vitro.