Metabolismo del hierro y de la serotonina en la enfermedad del hígado graso no alcohólico

Abstract

Treball basat en l'estudi del metabolisme del ferro i de la serotonina (5-HT), potencialment implicats en el desenvolupament i la progressió de la malaltia del fetge gras no alcohòlic (MFGNA). La MFGNA ha esdevingut la causa més freqüent de malaltia hepàtica, de la mà de l'obesitat i de la síndrome metabòlica. A la fisiopatologia de la MFGNA sembla intervenir el metabolisme del ferro, mitjançant l'hepcidina (HEPC) i possiblement el de la 5-HT. El coneixement d'aquestes vies a la MFGNA és escàs, motiu pel qual es van realitzar dos estudis en dones obeses mòrbides (OM) amb EHGNA. D'una banda, es van analitzar els nivells plasmàtics de HEPC que es van mostrar associats amb l'obesitat però no amb la presència de MFGNA ni amb la gravetat histològica. De l'altra, es va estudiar l'associació entre l'expressió hepàtica d’HEPC i dels seus gens reguladors implicats en el metabolisme fèrric i l'expressió dels principals gens del metabolisme lipídic hepàtic i es va evidenciar una relació clara entre tots dos possiblement per compartir un mecanisme patogènic comú. Al segon estudi, es van analitzar els nivells plasmàtics de 5-HT i es va observar que estan disminuïts en pacients amb OM sota dieta hipocalòrica i que la 5-HT podria tenir un efecte protector en l'obesitat i la síndrome metabòlica. A més, es va investigar l'expressió d'ARNm hepàtic i ejunal dels receptors de serotonina (HTR) i es va objectivar que hi ha una desregulació de HTR2A i HTR2B hepàtics en dones amb OM i EHGNA. No es van trobar diferències significatives en els nivells d’expressió jejunal de HTR3 i HTR4 segons la presència de MFGNA. Tot i que calen més estudis, la modulació del metabolisme del ferro i de la 5-HT podrien representar futurs objectius terapèutics en l'obesitat i la MFGNA.

Trabajo basado en el estudio del metabolismo del hierro y de la serotonina (5-HT), potencialmente implicados en el desarrollo y progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA). La EHGNA se ha convertido en la causa más frecuente de enfermedad hepática, de la mano de la obesidad y del síndrome metabólico. En la fisiopatología de la EHGNA parece intervenir el metabolismo del hierro, mediante la hepcidina (HEPC), y posiblemente el de la 5-HT. El conocimiento de estas vias en EHGNA es escaso, motivo por el que se realizaron dos estudios en mujeres obesas mórbidas (OM) con EHGNA. Por un lado, se analizaron los niveles plasmáticos de HEPC y se mostró que están asociados con la obesidad pero no con la presencia de EHGNA ni con la gravedad histológica. Por otro, se estudió la asociación entre la expresión hepática de HEPC y de sus genes reguladores implicados en el metabolismo férrico y la expresión de los principales genes del metabolismo lipídico hepático y se evidenció una clara relación entre ambos posiblemente por compartir un mecanismo patogénico común. En el segundo estudio, se analizaron los niveles plasmáticos de 5-HT y se observó que están disminuidos en pacientes con OM bajo dieta hipocalórica y que la 5-HT podría tener un efecto protector en la obesidad y el síndrome metabólico. Además, se investigó la expresión de ARNm hepático y yeyunal de los receptores de serotonina (HTR) y se objetivó que existe una desregulación de HTR2A y HTR2B hepáticos en mujeres con OM y EHGNA. No se hallaron diferencias significativas en los niveles de expresión yeyunal de HTR3 y HTR4 según la presencia de EHGNA. Pese a que se necesitan más estudios, la modulación del metabolismo del hierro y de la 5-HT podrían representar futuros objetivos terapéuticos en la obesidad y la EHGNA.

This work is based on the study of the metabolism of iron and serotonin (5-HT), potentially involved in the development and progression of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). NAFLD has become the most common cause of liver disease, along with obesity and the metabolic syndrome. Iron metabolism, through hepcidin (HEPC) and possibly 5-HT seem to intervene in the pathophysiology of NAFLD. The knowledge of these pathways in NAFLD is scarce. In this sense, two studies were conducted in morbidly obese women (MO) with NAFLD. On the one hand, plasma levels of HEPC were analyzed and it was shown that they are associated with obesity but not with the presence of NAFLD or with histological severity. On the other hand, the association between the hepatic expression of HEPC and its regulatory genes involved in iron metabolism and the expression of the main genes of hepatic lipid metabolism was studied, and a clear relationship between them was evidenced, possibly because they share a common pathogenic mechanism. In the second study, plasma levels of 5-HT were analyzed and it was observed that they are decreased in patients with MO on a hypocaloric diet and that 5-HT could have a protective effect on obesity and metabolic syndrome. In addition, the expression of hepatic and jejunal mRNA of serotonin receptors (HTR) was investigated and it was observed that there is a deregulation of hepatic HTR2A and HTR2B in women with MO and NAFLD. No significant differences were found in the jejunal expression levels of HTR3 and HTR4 according to the presence of NAFLD. Although more studies are needed, modulation of iron and 5-HT metabolism could represent future therapeutic targets in obesity and NAFLD.