Exploring the Drug-Adverse Reaction and Drug-Target Landscape through Networks, Statistics and Machine Learning Approaches

Abstract

The amount of attrition in drug discovery, particularly at advanced stages, is quite high due to unexpected adverse drug reactions (ADRs) generated by drug candidates; hence, being able to anticipate unexpected reactions when modulating specific protein targets would contribute to the creation of safer drugs and have significant economic ramifications. In this thesis I present three distinct approaches to understand the many facets of this biological problem: the T-ARDIS database, a resource that provides comprehensive information on proteins and associated ADRs; the DocTOR framework, a target-centric approach to predicting associations between protein targets and ADRs by combining information from T-ARDIS drug-protein and drug-ADR databases; and finally, the SONG approach, a network-based viewpoint that considers the protein-ADR relationship in a more interconnected environment, improving our understanding of the protein's functional properties and leading directly to the molecular basis of ADR and ADRs associations.

El nombre de fàrmacs que acaben sent descartats, sobretot en els estadis avançats de desenvolupament, és molt elevat degut al que es coneix com a reaccions adverses inesperades als fàrmacs (ADR). Els ADR son reaccions de toxicitat al fàrmac que s'està desenvolupant per part de l'organisme. Seria molt interessant doncs tenir un sistema de predicció computational que pogués anticipar aquestes ADR en les primeres fases del desenvolupament de fàrmacs per tal d'obtenir nous fàrmacs més segur i evitar ramificacions econòmiques que comporten aturar el desenvolupament. En aquesta tesi presento tres enfocaments diferents per entendre les múltiples facetes d'aquest problema biològic: la base de dades T-ARDIS, un recurs que proporciona informació exhaustiva sobre associacions proteïnes i ADRs, l'eina de predicció DocTOR, un sistema d'intel.ligència artificial per predir associacions entre proteiques i ADRs mitjançant la combinació d'informació i l'anàlisi massiu de dades; i finalment SONG, un anàlisis basat en xarxes de proteïnes que estudia la relació proteïna-ADR en l'entorn de l'interactoma humà, millorant d'aquesta manera la nostra comprensió de les propietats funcionals de la proteïna i revelant informació a les bases moleculars de les associacions ADR i proteïnes.