Grounding brain mechanisms in the spatiotemporal properties of cerebral and behavioral networks

Abstract

The spatiotemporal properties of the cerebral and behavioral networks are key elements to understand normal brain functioning and their breakdowns. This dissertation focuses on the cerebral networks of the brain regions’ co-activation patterns over the brain, as well as the behavioral networks of the bidirectional exchanges of information within the body-brain-environment nexus. Recent investigations revealed that the genetic etiological landscape of Autism Spectrum Disorder (ASD) could reflect the spectral diversity observed in clinical behaviors and resting-state spatiotemporal connectivity profiles. However, the exact neural mechanism behind a sub-type of ASD as defined by resting-state fMRI (rs-fMRI) overconnectivity remains elusive. In Chapter 2, we test whether Chd8 haploinsufficient mutation (Chd8+/−) supports a theoretical model in which inter-areal functional overconnectivity could reflect an increased excitation/inhibition (E/I) ratio mediated by a decrease in the integration of inhibitory input. Our results suggest that locally reducing the synaptic interneurons couplings over the whole brain, proportionally to the brain area's excitatory drives, theoretically results in large-scale oversynchronization and E/I imbalance in Chd8+/− rs-fMRI mouse model. This study shows that the experimentally observed dynamical connectopathy in response to the Chd8+/− genetic mutation could be retrieved via in silico mouse rs-fMRI whole-brain modeling, suggesting an underlying dynamical synaptopathy within the E/I balance. Furthermore, spatiotemporal impairments of large-scale resting-state networks are noticed in brain diseases, as observed in stroke. However, the effects of a stroke on the functional connectivity network time properties remain elusive in mouse models. In Chapter 3, we explore the impact of a stroke and motor rehabilitation on brain connectivity reorganization. To do so, we use the leading eigenvectors of the dynamical functional connectivity from a longitudinal rs-fluorescence GCaMP6f mouse model in k-means clustering. Our results show that the time properties of the functional connectivity states interplay between the peripheral and core stroke regions were altered as revealed in the state's probability of occurrence, duration, and switching transition after a stroke and reset to the pre-stroke condition after motor-rehabilitation training. Finally, the congruency of behavioral spatiotemporal patterns influences complex mental constructs as observed in the concept of the experience of the body as belonging to oneself called body ownership. However, the effect of the congruency of spatiotemporal components which pertain to the external world within an ongoing action is an element of the behavioral network and yet remains underexplored. In Chapter 4, we build a Virtual-Reality game to investigate the role of top-down cognitive processes in the sense of body ownership. Our results suggest that when action-driven and task-relevant visuoauditory feedback of goal-oriented movements do not match sensory predictions in terms of space and time, motor performances along with the sense of body ownership are negatively impacted. In a multidisciplinary attempt that combines model-based along with neural and behavioral data-driven analyses, this dissertation intends to shed light on the impact of the cerebral and behavioral network spatiotemporal properties on brain mechanisms.

Les propietats espaciotemporals de les xarxes cerebrals i comportamentals son elements clau per a entendre el funcionament normal del cervell i les seves disfuncions. Aquesta tesi es centra en les xarxes cerebrals dels patrons de coactivació de les regions cerebrals sobre el cervell, així com les xarxes de comportament dels intercanvis bidireccionals d'informació dins del nexe cos-cervell-entorn. Investigacions recents han revelat que el paisatge etiològic genètic del Trastorn de l'Espectre Autista (TEA) podria reflectir la diversitat espectral observada en els comportaments clínics i els perfils de connectivitat espaciotemporal en estat de repòs. Tanmateix, el mecanisme neuronal exacte que hi ha darrere d'un subtipus de TEA, definit per la sobre connectivitat en estat de repòs fIRM (rs-fIRM), continua sent poc estudiat. Al capítol 2, es comprova si la mutació haploinsuficient de Chd8 (Chd8+/−) admet un model teòric en què la hiperconnectivitat funcional podria reflectir una relació augmentada d'excitació/inhibició (E/I) intervinguda per una disminució de la integració de l'entrada inhibidora. Els nostres resultats suggereixen que la reducció local dels acoblaments de les interneurones sinàptiques a tot el cervell proporcionalment als impulsos d'excitació de cada àrea del cervell, provoca teòricament una sobre sincronització a gran escala i un desequilibri E/I local en el model de ratolí Chd8+/− rs-fIRM. Aquest estudi mostra que, la connectopatia dinàmica observada experimentalment en resposta a la mutació genètica Chd8+/−, es podria recuperar mitjanc ̧ant el modelatge de tot el cervell in silico rs-fIRM del ratolí, cosa que suggereix una sinaptopatia dinàmica subjacent dins de l'equilibri E/I. A més a més, es noten deficiències espaciotemporals de les xarxes d'estat de repòs a gran escala en les malalties del cervell tal com s'observa en l'ictus. Però, els efectes d'un ictus sobre les propietats temporals de la xarxa de connectivitat funcional segueixen sent poc explorats en els models del ratolí. Al capítol 3, explorem l'impacte d'un ictus i rehabilitació motora en la reorganització de la connectivitat cerebral. Per fer-ho, utilitzem els vectors propis principals de la connectivitat funcional dinàmica d'un model GCaMP6f longitudinal del ratolí en repòs amb fluorescència imatges en agrupació k-means. Els nostres resultats mostren que les propietats temporals de la interacció dels estats de connectivitat funcional entre les regions perifèriques i centrals de l'ictus es van alterar tal com es va revelar en la probabilitat d’ocurrència, la durada i la transició de canvi de l'estat després d’un ictus i el restabliment a la condició prèvia a l'ictus després de la formació en rehabilitació motriu. Finalment, la congruència dels patrons de comportament espaciotemporal influeix en construccions mentals complexes, tal com s'observa en el concepte de l'experiència del cos com a pertanyent a un mateix anomenat propietat del cos. No obstant això, l'efecte de la congruència dels components espaciotemporals que pertanyen al món extern dins d'una acció en curs és un element de la xarxa conductual que encara no s'ha explorat. Al capítol 4, es construeix una configuració de realitat virtual orientada al joc per a investigar el paper dels processos cognitius de dalt a baix en el sentit de la propietat del cos. Els nostres resultats suggereixen que quan la retroalimentació visuoauditiva impulsada per l'acció i rellevant per a la tasca dels moviments orientats a objectius no coincideix amb les prediccions sensorials en termes d'espai i temps, les actuacions motrius juntament amb la sensació de propietat corporal es veuen afectades negativament. En un intent multidisciplinari que combina anàlisis basades en models juntament amb anàlisis basades en dades neuronals i de comportament, aquesta tesi pretén donar llum a l'impacte de les propietats espaciotemporals de la xarxa cerebral i comportamentals en els mecanismes cerebrals.