Dual inhibition of KIF11 and the Androgen Receptor axis as a novel therapeutic approach for Castration Resistant Prostate Cancer

Abstract

El càncer de pròstata és la segona neoplàsia més freqüent i la cinquena causa de mortalitat per càncer en homes. El 2020 es van diagnosticar al voltant de 1.4 milions de nous casos i va donar lloc a més de 375.000 morts a tot el món. La majoria d'aquestes morts es produeixen quan el tumor desenvolupa resistència a la teràpia de deprivació d'andrògens, estadi que es coneix com a càncer de pròstata resistent a la castració (CPRC). En aquest punt, els pacients són tractats amb inhibidors del receptor d'andrògens, com l'enzalutamida, que han demostrat aportar beneficis clínics a aquest grup de pacients. Desafortunadament, la majoria de pacients desenvolupen resistències. S'han descrit diversos mecanismes implicats en aquest procés i en la majoria de casos estan relacionats amb alteracions al receptor d'andrògens. Els taxans són agents quimioterapèutics que inhibeixen la mitosi cel·lular interferint amb els microtúbuls i són els únics compostos que han demostrat aportar un benefici clínic als pacients resistents als antagonistes del receptor d'andrògens. Tot i això, els greus efectes secundaris associats al seu ús juntament amb la inevitable aparició de resistències, limiten la seva utilitat a la pràctica clínica. En aquest treball hem observat que la sobreexpressió de "Kinesin Family Member 11" (KIF11), una proteïna mitòtica clau durant la formació del fus acromàtic, està relacionada amb la progressió del càncer de pròstata, mal pronòstic i amb el desenvolupament de CPRC i resistència a la teràpia hormonal. La inhibició d'aquesta proteïna amb 4SC-205, un inhibidor d'ús oral nou i específic, ha mostrat una alta eficàcia inhibint la viabilitat de diversos models preclínics de càncer de pròstata, tant in vitro, ex vivo com in vivo. A més, a partir dels resultats obtinguts després d'una sèrie d'assajos de pèrdua i guany de funció, proposem que hi ha mecanismes de retroalimentació entre el receptor d'andrògens i KIF11 que podria estar afavorint la progressió del càncer de pròstata. Finalment, demostrem que la combinació de la inhibició de KIF11 i del receptor d'andrògens, usant 4SC-205 i enzalutamida respectivament, és capaç d'inhibir de manera sinèrgica el creixement tumoral in vitro i in vivo. Per tot això, aquests resultats indiquen que KIF11 juga un paper important en el desenvolupament de CPRC i resistència a teràpies hormonals. A més, proposem un mecanisme que donaria sentit al desenvolupament d'una estratègia terapèutica basada en l'ús de 4SC-205 i l'enzalutamida, del qual es podrien beneficiar aquest grup de pacients, avui encara amb poques opcions.

El cáncer de próstata es la segunda neoplasia más frecuente y la quinta causa de mortalidad por cáncer en hombres. En 2020 se diagnosticaron alrededor de 1.4 millones de nuevos casos y dio lugar a más de 375000 muertes en todo el mundo. La mayoría de estas muertes se producen cuando el tumor desarrolla resistencia a la terapia de deprivación de andrógenos, estadio que se conoce como cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC). En este punto, los pacientes son tratados con inhibidores del receptor de andrógenos, como la enzalutamida, que han demostrado aportar beneficios clínicos a este grupo de pacientes. Desafortunadamente, la mayoría desarrollan resistencias tras menos de dos años de tratamiento. Se han descrito múltiples mecanismos implicados en este proceso, muchos de ellos relacionados con alteraciones que afectan al receptor de andrógenos. Los taxanos son agentes quimioterapéuticos que inhiben la mitosis celular interfiriendo con los microtúbulos y son los únicos compuestos que han demostrado aportar un beneficio clínico a los pacientes resistentes a los antagonistas del receptor de andrógenos. A pesar de ello, los graves efectos secundarios asociados a su uso junto con la inevitable aparición de resistencias limitan su utilidad en la práctica clínica. En este trabajo hemos observado que la sobreexpresión de "Kinesin Family Member 11" (KIF11), una proteína mitótica clave durante la formación del huso acromático, está relacionada con la progresión del cáncer de próstata, mal pronóstico y con el desarrollo de CPRC y resistencia a la terapia hormonal. La inhibición de esta proteína con 4SC-205, un nuevo y específico inhibidor de uso oral, mostró una alta eficacia inhibiendo la viabilidad de varios modelos preclínicos de cáncer de próstata, tanto in vitro, ex vivo como in vivo. Además, a partir de los resultados obtenidos tras una serie de ensayos de pérdida y ganancia de función, proponemos que existe un mecanismo de retroalimentación entre el receptor de andrógenos y KIF11 que podría estar favoreciendo a la progresión del cáncer de próstata. Finalmente, demostramos que la doble inhibición KIF11 y del receptor de andrógenos, usando 4SC-205 y enzalutamida respectivamente, es capaz de inhibir de manera sinérgica el crecimiento tumoral in vitro e in vivo. Por todo ello, estos resultados indican que KIF11 juega un papel importante en el desarrollo de CPRC y resistencia a terapias hormonales. Además proponemos un mecanismo que daría sentido al desarrollo de una estrategia terapéutica basada en el uso de 4SC-205 y la enzalutamida, del que se podrían beneficiar este grupo de pacientes, hoy en día aun con pocas opciones.

Prostate cancer (PCa) is the second most common type of cancer and the fifth cause of cancer-related deaths among men, with almost 1.4 million of new cases and more than 375000 deaths worldwide in 2020. Most PCa related deaths occur after androgen-deprivation therapy (ADT) failure, when the tumor evolves to castration resistant prostate cancer (CRPC). Androgen receptor (AR) targeted therapies, such as enzalutamide, have shown to prolong CRPC patient survival, but most tumors become resistant through several mechanisms often related with the AR signaling pathway. Taxanes are a class of antimitotic agents that target microtubules and are the only chemotherapeutic drugs that have demonstrated clinical benefits after the development of AR-targeted therapy resistance. However, their related severe side effects and the development of resistance limit their clinical utility, leaving few therapeutic options to CRPC patients. Here we showed that overexpression of Kinesin Family Member 11 (KIF11), a motor protein essential for bipolar spindle formation and mitosis, is related with PCa progression, poor prognosis, the development of CRPC and hormonal therapy resistance. Inhibition of KIF11 with 4SC-205, a novel oral small-molecule inhibitor, effectively inhibits PCa growth in several preclinical models in vitro, ex vivo and in vivo. Moreover, based on the results of several gain and loss of function assays, we propose novel mechanistic insights based on a positive feed-back loop between the AR and KIF11 that could be contributing to PCa progression. Also, we demonstrated that the combination of KIF11 and AR inhibition by 4SC-205 and the AR inhibitor enzalutamide respectively, synergistically inhibits CRPC growth both, in vitro and in vivo. Altogether, our results indicate that KIF11 plays an important role in the development of CRPC and endocrine therapy resistance and we provide a good rationale for the development of a therapeutic strategy based on the combination of 4SC-205 and enzalutamide for the treatment of this lethal disease.