Approach to personalized medicine in endometrial cancer for the control of recurrent disease

Abstract

El càncer d’endometri (CE) és el segon càncer ginecològic més freqüent a tot el món. En general, la majoria de les pacients es diagnostiquen en les primeres etapes de la malaltia amb una taxa de supervivència global a 5 anys del 95%. Tanmateix, aquest percentatge disminueix dràsticament quan les pacients són diagnosticades amb metàstasis regionals fins al 69%, o amb metàstasis distants fins el 17% de supervivència. Encara que la cirurgia com a tractament primari és molt eficaç en aquells casos en els que el tumor està localitzat, és ineficaç quan el tumor es troba fora de l’úter. A més, els tractaments adjuvants actuals no són específics pel CE i no funcionen bé. El maneig de les pacients amb CE es decideix en base a les característiques clinicopatològiques i moleculars del tumor, que són la base del sistema d’estratificació del risc. Tot i això, aquesta classificació no és perfecte i, conseqüentment, hi ha un percentatge de casos que pateixen recurrència independentment del grup de risc identificat al pacient. En conjunt, hi ha un desconeixement clínic en la identificació de pacients que patiran una recurrència després del tractament primari i adjuvant, i també hi ha una falta en la identificació de nous tractaments per aquells casos amb risc elevat on la quimioteràpia, la teràpia més agressiva, no és capaç d’inhibir l’evolució del tumor. Aquesta tesi s’ha dividit en dues parts. D’una banda, hem identificat biomarcadors proteics en el teixit primari per predir la recurrència en pacients de CE amb risc intermig i elevat. En la fase de descobriment hem identificat 439 proteïnes en la histologia endometrioide i 56 proteïnes en la histologia serosa per predir la recurrència a través de proteòmica no dirigida. L’anàlisi in silico mitjançant bases de dades online ens ha confirmat l’ús potencial de 2 d’aquests biomarcadors per a predir la recurrència. Entre les proteïnes identificades, hem generat una llista de 58 proteïnes que hem analitzat en el teixit primari en una cohort independent de 129 pacients a través de proteòmica dirigida. En total, hem verificat l’ús de 4 proteïnes com a biomarcadors potencials en CE per a predir la recurrència. D’altra banda, hem realitzat un estudi preclínic utilitzant una cohort de 15 xenografts derivats de pacients (PDX) de CE per avaluar la toxicitat i l’eficàcia de SYD985 i niraparib, en monoteràpia i en combinació, com a nous tractaments per a pacients de CE amb risc elevat. El tractament dirigit contra HER2 (SYD985) ha estat capaç de reduir el creixement tumoral en un 33% dels PDX analitzats, mentre que la combinació amb la via PPAR (niraparib) ha resultat en una excel·lent combinació per les pacients de CE amb risc elevat, sobretot les pacients que expressen HER2 al tumor. Específicament, un 60% de les pacients ha aconseguit una resposta completa. En conclusió, s’espera que els resultats d’aquesta tesis millorin la detecció de les pacients amb CE amb elevat risc de recurrència i que proporcionin noves alternatives pel tractament d’aquestes pacients. A més, també s’espera que la millora en el maneig de les pacients amb CE de risc elevat, redueixi la mortalitat i la morbiditat associades a aquesta malaltia.

El cáncer de endometrio (CE) es el segundo cáncer ginecológico más frecuente a nivel mundial. En general, la mayoría de las pacientes son diagnosticadas en etapas tempranas de la enfermedad con una tasa de supervivencia a los 5 años del 95 %. Sin embargo, este porcentaje desciende drásticamente cuando las pacientes son diagnosticadas con metástasis regional hasta el 69%, o con metástasis a distancia hasta un 17% de supervivencia. Aunque la cirugía, el tratamiento primario, es muy eficaz en aquellos casos en los que el tumor está localizado, es ineficaz cuando el tumor se ha diseminado por el útero. Además, los tratamientos adyuvantes actuales no son específicos para el CE y no funcionan bien. El manejo de las pacientes con CE se decide en base a las características clínico-patológicas y moleculares del tumor, que son la base del sistema de estratificación de riesgo. Sin embargo, esta clasificación no es perfecta y, consecuentemente, hay un porcentaje de casos que recurren independientemente del grupo de riesgo que se identifica para la paciente. En general, existe un desajuste clínico en la identificación de pacientes que tendrán una recurrencia después del tratamiento primario y adyuvante, y también hay una falta en la identificación de nuevos tratamientos para aquellos casos de riesgo elevado donde la quimioterapia, la terapia más agresiva, no es capaz de inhibir la evolución tumoral. Esta tesis se ha dividido en dos partes. Por un lado, hemos identificado biomarcadores proteicos en el tejido primario para predecir la recurrencia en pacientes con CE con riesgo intermedio y elevado. En la fase de descubrimiento hemos identificado 439 proteínas en la histología endometrioide y 56 proteínas en la histología serosa para predecir la recurrencia utilizando proteómica no dirigida. El análisis in silico utilizando bases de datos online confirmó el potencial uso de dos de estos biomarcadores para predecir la recurrencia. Entre las proteínas identificadas, generamos un listado de 58 proteínas que fueron analizas en el tejido primaria de una cohorte independiente formada por 129 pacientes usando proteómica dirigida. En total, verificamos el uso de 4 proteínas como biomarcadores potenciales en CE para predecir la recurrencia. Por otro lado, hemos realizado un estudio preclínico utilizando una cohorte de 15 xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) con CE para evaluar la toxicidad y eficacia de SYD985 y niraparib, en monoterapia y en combinación, como nuevos tratamientos para pacientes de CE con riesgo elevado. El tratamiento dirigido contra HER2 (SYD985) fue capaz de reducir el crecimiento tumoral en un 33% de los PDX analizados, mientras que la combinación con la vía PPAR (niraparib) resultó en una excelente combinación para las pacientes de CE con riesgo elevado, sobre todo para aquellas pacientes con tumores que expresan HER2. Específicamente, un 60% de las pacientes consiguió una respuesta completa. En conclusión, se espera que los resultados de esta tesis mejoren la detección de pacientes con CE con elevado riesgo de recurrencia y proporcionen nuevas alternativas para el tratamiento de estas pacientes. Además, la mejora en el manejo de pacientes con CE de riesgo elevado, se espera que disminuya la mortalidad y la morbilidad asociadas a esta enfermedad.

Endometrial cancer (EC) is the second most frequent gynecological cancer worldwide. In general, most patients are diagnosed at early stages of the disease with an overall 5-years survival rate of 95%. However, this percentage drastically decreases when patients are diagnosed with regional or distant metastases to 69% and 17%, respectively. Although surgery as a primary treatment is very effective in those cases of localized tumor, it is inefficient when the tumor has spread the uterus. Additionally, the current adjuvant treatments are not specific for EC and are not well working. Management of EC patients is decided based on the clinicopathological and molecular features of the tumor, which are the bases of the risk stratification system. However, this classification is not perfect, and consequently, there is a percentage of cases that recur independently of the risk group that was identified to the patient. Overall, there is a clinical unmet in the identification of patients that will recur after primary and adjuvant treatment, and in the identification of new treatments for those high-risk cases where chemotherapy, the most aggressive therapy, is not able to inhibit tumor evolution. This thesis has been divided in two parts. On the one hand, we have elucidated protein biomarkers in primary tissues to predict recurrence for intermediate to high-risk EC. In a discovery phase, we identified 439 proteins in endometrioid EC and 56 proteins in serous EC to potentially predict recurrence using non-targeted proteomics. In silico analysis using online databases confirmed the potential use of two of those biomarkers predicting recurrence. Among the identified proteins, we prioritized a list of 58 proteins that were analyzed in primary tissues from an independent cohort of 129 patients using targeted proteomics. Altogether, we verified the use of 4 proteins as potential EC biomarkers predicting recurrence. On the other hand, we have performed a preclinical study using a comprehensive cohort of 15 patient-derived xenograft (PDX) EC models to assess the toxicity and efficacy of SYD985 and niraparib, in monotherapy and in combination, as new treatments for high-risk ECs. Targeted-treatment against HER2 (SYD985) was able to reduce tumor growth in 33% of the PDX models analyzed, whilst its combination with PPAR pathway (niraparib) resulted in an excellent combination for high-risk EC patients, specifically for patients bearing HER2-expressing tumors. Especially, 60% of patients achieved a complete response. The results of this thesis are expected to improve the detection of high-risk of recurrence EC patients and provide a new alternative for the treatment of these patients. The improved management of high-risk EC patients is expected to decrease mortality and morbidity associated with this disease.