Impacte d’alteracions metabòliques associades a l'obesitat sobre el paper de la survivina en càncer

Abstract

La survivina és una proteïna multifuncional, històricament associada a processos tumorals i al desenvolupament embrionari que regula la proliferació i l’apoptosi cel·lular. Tot i que la seva funció en càncer està àmpliament estudiada, la seva implicació en altres patologies relacionades no està tan definida. De fet, estudis recents suggereixen que la survivina podria tenir un paper important en la fisiopatologia de l'obesitat, patologia metabòlica d’elevada prevalença considerada un factor de risc associat al desenvolupament de diversos càncers. Aquesta tesi doctoral se centra en l'estudi del paper de la survivina en les relacions entre cèl·lules del microambient tumoral, cèl·lules mare del teixit adipós (ASCs), macròfags i cèl·lules tumorals en el context de l'obesitat. També analitzem el paper que podria tenir la survivina en la progressió i resposta a la radioteràpia de pacients amb càncer de cap i coll (CCC) i la seva relació amb l’estat metabòlic. Identifiquem que la survivina del secretoma de les ASCs de pacients amb obesitat promou la polarització protumoral dels macròfags i que aquests tenen la capacitat d’internalitzar-la i secretar-la. Trobem que la survivina activa un fenotip híbrid dels macròfags i els promou l’activitat protumoral amb dependència de la fosforilació en la Treonina 34. A més, establim la survivina com nexe molecular entre ASCs, macròfags i cèl·lules tumorals, així com a possible nou marcador específic de macròfag associat a tumors. En el context del CCC, associem l’expressió de survivina en la mucosa tumoral amb el risc de recurrència, resposta al tractament i glucosa circulant de pacients amb CCC. En un model in vitro demostrem que en cèl·lules poc o mitjanament radioresistents la sobreexpressió de survivina regulada per la radiació s’associa a un fenotip protumoral. També trobem que els nivells elevats de glucosa inhibeixen la regulació de la survivina per la radiació i augmenten la sensibilitat a l’apoptosi.

La survivina es una proteína multifuncional, históricamente asociada a procesos tumorales y al desarrollo embrionario que regula proliferación y apoptosis celular. Aunque su función en cáncer está ampliamente estudiada, su implicación en otras patologías relacionadas no está tan definida. De hecho, estudios recientes sugieren que la survivina podría tener un papel importante en la fisiopatología de la obesidad, patología metabólica de elevada prevalencia considerada factor de riesgo asociado al desarrollo de diferentes tumores. Esta tesis doctoral se centra en el estudio del papel de la survivina en las relaciones entre las células del microambiente tumoral, células madre de tejido adiposo (ASCs), macrófagos y células tumorales en el contexto de la obesidad. También analizamos el papel que podría tener la survivina en la progresión y respuesta a la radioterapia de pacientes con cáncer de cabeza y cuello (CCC) y su relación con el estado metabólico. Identificamos que la survivina del secretoma de ASCs de pacientes con obesidad promueve la polarización protumoral de los macrófagos y que estos tienen la capacidad de internalizarla y secretarla. Encontramos que la survivina activa un fenotipo híbrido de los macrófagos y les promueve actividad protumoral con dependencia de la fosforilación en la Treonina 34. Además, establecemos la survivina como nexo molecular entre ASCs, macrófagos y células tumorales, así como posible marcador específico de macrófago asociado a tumores. En el contexto del CCC, asociamos la expresión de survivina en la mucosa tumoral con el riesgo de recurrencia, respuesta al tratamiento y glucosa circulante de pacientes con CCC. En modelos in vitro demostramos que en células poco o medianamente radioresistentes la sobreexpresión de survivina regulada por la radiación se asocia a un fenotipo protumoral. También encontramos que los niveles incrementados de glucosa inhiben la regulación de la survivina por la radiación y aumentan la sensibilidad a la apoptosis.

Survivin is a multifunctional protein, historically associated with tumoral processes and embryonic development that regulates cellular proliferation and apoptosis. Although its function in cancer is widely studied, its implication with other pathologies is not well defined. In fact, recent studies suggest that survivin might have an important role in the physiopathology of obesity, a metabolic pathology with high prevalence and an acknowledged risk factor for development of different types of cancer. This doctoral thesis is focused on identifying the role of survivin in the relationship between the cells from the tumor microenvironment, namely, adipose-derived stem cells (ASCs), macrophages and tumoral cells in the context of obesity. We also analyze the role of survivin in the progression and response to radiotherapy of patients with head and neck squamous carcinoma (HNSCC) and its relationship with the metabolic state. We show that survivin from ASCs’ secretome of patients with obesity promotes protumoral polarization of macrophages, which are both capable of internalize and secrete survivin. We find that survivin activates a hybrid phenotype of macrophages and promotes their protumoral activity with dependence of the phosphorylation in Threonine 34. Importantly, we establish survivin as a new molecular link between ASCs, macrophages, and tumor cells, as well as a new specific marker of tumor-associated macrophages. In the context of HNSCC, we associate survivin expression in tumoral mucosa with recurrence risk, treatment response and circulating glucose in patients with HNSCC. In an in vitro model we demonstrate that survivin expression regulated by radiation in low-medium radioresistant cells is associated with a protumoral phenotype. We also find that high glucose levels inhibit survivin regulation by radiation and increase cells sensitivity to apoptosis.