Estudi de l’infiltrat limfocitari tumoral i el receptor androgènic com a factors predictius i pronòstics en el càncer de mama localment avançat tractat amb quimioteràpia neoadjuvant a l’àrea del maresme (2002 – 2015)

Abstract

INTRODUCCIÓ Actualment en càncer de mama hi ha estudis per validar i estandarditzar l’ avaluació dels TILs que poden ser uns bons marcadors pronòstics i predictius sobretot en els subtipus HER2 i triple negatiu i així incorporar-los en la pràctica clínica habitual. Altres marcadors que actualment també s’ estan estudiant com factors predictius i pronòstics són els receptors androgènics i la ràtio neutròfil/limfòcit.

L’ objectiu principal del nostre estudi és analitzar el paper predictiu i pronòstic dels TILs en les pacients diagnosticades de càncer de mama localment avançat estadi II i III tractades amb quimioteràpia neoadjuvant en funció del subtipus immunohistoquímic a l’ hospital de Mataró des de gener de 2002 a desembre de 2015. Com a objectius secundaris també s’ analitza el paper predictiu i pronòstic dels receptors androgènics i de la ràtio neutròfil /limfòcit.

METODOLOGIA S’ ha realitzat un estudi observacional, unicèntric i retrospectiu. Per analitzar l’ associació entre les categories de TILs, receptors androgènics i ràtio neutròfil/limfòcit i les variables clínico-patològiques s’ ha utilitzat el test de Xi- quadrat o l’ exacte de Fisher per comparar proporcions i el test U de Mann-Whitney per comparar mitjanes. Les variables estadísticament significatives ( p<.05) s’ han inclòs en un model de regressió logsítica multivariant. Per analitzar la SLM i SG s’ han realitzat corbes de supervivència amb taules de Kaplan-Meier. Posteriorment, s’han analitzat models de regressió de Cox simple i múltiple per valorar els efectes simples i independents dels diferents factors sobre la recaiguda i la supervivència global.

RESULTATS El valor de TILs ≥ 60% (pCR (OR: 10.60; IC 95%, 1.38-81.68; p=0.047)) i la ràtio neutròfil/limfòcit <3 són factors predictius de resposta ( 78.6% de les pacients que van aconseguir una pCR presentaven una RNL<3, p=0.026) a quimioteràpia neoadjuvant; al contrari, els receptors androgènics són un paràmetre predictiu de quimioresistència ( 90.75% de les pacients amb RA ≥10% no van aconseguir una pCR, p<0.001). Els RA ≥1% i ≥ 10% són factors pronòstics de SLM i SG ,p=0.042 i p=0.026 respectivament. S’ ha creat un score que inclou TILs, RA, RE, Ki-67, HER2, RNL i CA 15.3 que permet estratificar a les pacients en 4 grups per predir la pCR.

CONCLUSIONS El nostre estudi demostra que el nivell de TILs i la RNL són biomarcadors predictius de resposta ja que s’ associen a un augment de pCR amb quimioteràpia neoadjuvant en tots els subtipus analitzats; en canvi, el RA és un paràmetre de quimioresistència i un marcador pronòstic per SLM i SG.

INTRODUCCIÓN Actualmente en cáncer de mama hay estudios para validar y estandarizar la evaluación de los TILs que pueden ser unos buenos marcadores pronósticos y predictivos sobretodo en los subtipos HER2 y triple negativo y así incorporarlos en la práctica clínica habitual. Otros marcadores que actualmente también se estan estudiando como factores predictivos y pronósticos son los receptores androgénicos y la ratio neutrófilo/ linfocito.

El objectivo principal de nuestro estudio es analizar el papel predictivo y pronóstico de los TILs en las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama localmente avanzado estadío II y III tratadas con quimioterapia neoadyuvante en función del subtipo inmunohistoquímico en el hospital de Mataró desde enero de 2002 a diciembre de 2015. Como objetivos secundarios también se analiza el papel predictivo y pronóstico de los receptores androgénicos y de la ratio neutrófilo/ linfocito.

METODOLOGÍA Se ha realizado un estudio observacional, unicéntrico y retrospectivo. Para analizar la asociación entre las categorías de TILs, receptores androgénicos y ratio neutrófilo/ linfocito y las variables clínico-patológicas se ha utilizado el test de Xi-cuadrado o el exacto de Fisher para comparar proporciones y el test U de Mann-Whitney para comparar medianas. Las variables estadísticamente significativa (p<.05) se han incluido en un modelo de regresión logística multivariante. Para analizar la SLM y la SG se han realitzado modelos de regresión de Cox simple y múltiple para valorar los efectos simples e independientes de los diferentes factores sobre la recaída y la supervivencia global.

RESULTADOS El valor de TILs ≥ 60% (pCR (OR: 10.60; IC 95%, 1.38-81.68; p=0.047)) y la ratio neutrófilo/ linfocito i <3 son factores predictivos de respuesta ( 78.6% de las pacientes que consiguieron una pCR presentavan una RNL<3, p=0.026) a quimioteràpia neoadyuvante; al contrario, los receptores androgénicos son un parámetro predictivo de quimioresistencia ( 90.75% de las pacientes con RA ≥10% no consiguieron una pCR, p<0.001). Los RA ≥1% y ≥ 10% son factores pronósticos de SLE y SG ,p=0.042 i p=0.026 respectivamente.

Se ha creado un score que incluye TILs, RA, RE, Ki-67, HER2, RNL y CA 15.3 que permite estratificar a las pacientes en 4 grupos para predecir la pCR.

CONCLUSIONES Nuestro estudio demuestra que el nivel de TILs y la RNL son biomarcadores predictivos de respuesta ya que se asocian a un aumento de la pCR con quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos analizados; en cambio, el RA es un parámetro de quimioresistencia y un marcador pronóstico para SLE y SG.

BACKGROUND Currently in breast cancer there are studies to validate and standardize the evaluation of TILs which can be good prognostic and predictive markers especially in the HER2 and triple negative subtypes and thus incorporate them into routine clinical practice. Other markers that are currently also being studied as predictive and prognostic factors are androgenic receptors and the neutrophil/lymphocyte ratio.

The main objective of our study is to analyze the predictive and prognostic role of TILs in patients diagnosed with locally advanced stage II and III breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy based on the immunohistochemical subtype at the Mataró hospital since January 2002 in December 2015. As secondary objectives, the predictive and prognostic role of androgen receptors and the neutrophil/lymphocyte ratio is also analyzed.

METHODOLOGY An observational, unicentric, retrospective study has been conducted. To analyze the association between the categories of TILs, androgen receptors, and the neutrophil / lymphocyte ratio and the clinico-pathological variables, the X-square test or Fisher’s exact test was used to compare proportions and the Mann-Whitney U test to compare averages. Statistically significant variables (p <.05) were included in a multivariate logistic regression model. Survival curves were performed with Kaplan-Meier tables for SLM and SG analysis. Subsequently, single and multiple Cox regression models were analyzed to assess the simple and independent effects of different factors on overall relapse and survival.

RESULTS The value of TILs ≥ 60% (pCR (OR: 10.60; CI 95%, 1.38-81.68; p=0.047)) and the neutrophil/lymphocyte ratio <3 are predictive factors of response (78.6% of patients who achieved a pCR presented an RNL<3, p=0.026) to neoadjuvant chemotherapy; on the contrary, androgenic receptors are a predictive parameter of chemoresistance (90.75% of patients with RA ≥10% did not achieve a pCR, p<0.001). RA ≥1% and ≥10% are prognostic factors of SLM and SG, p=0.042 and p=0.026 respectively. A score has been created that includes TILs, RA, RE, Ki-67, HER2, RNL and CA 15.3 that allows patients to be stratified into 4 groups to predict pCR.

CONCLUSIONS Our study demonstrates that the level of TILs and RNL are predictive biomarkers of response as they are associated with an increase in pCR with neoadjuvant chemotherapy in all subtypes analyzed; in contrast, androgen receptor is a chemoresistance parameter and a prognostic marker for SLM and SG.