Utilitat del QuantiFERON®-TB Gold Plus en el diagnòstic de la infecció tuberculosa latent i la malaltia tuberculosa en població pediàtrica

Abstract

[cat] INTRODUCCIÓ:

Els nens infectats per Mycobacterium tuberculosis tenen un major risc d’emmalaltir de tuberculosi i de fer-ho presentant-ne formes greus. La detecció de la infecció latent a través de tests d'immunodiagnòstic és essencial per poder indicar la quimioprofilaxi i disminuir la possibilitat de progressió a malaltia. A més, la positivitat dels tests reforça la sospita de tuberculosi activa, fet important atès que la confirmació microbiològica sovint no és possible en pacients pediàtrics. El test QuantiFeron-Plus (QFT-Plus) es basa en la detecció d’interferó gamma (IFNγ) secretat per limfòcits sensibilitzats. En comparació als seus predecessors, el QFT-Plus té la particularitat de presentar un segon tub reactiu (TB2). Es planteja que el TB2 serviria per avaluar la resposta dels limfòcits CD8, fet que podria ser important en pacients joves i en aquells amb una alta càrrega bacil·lar. El test s’ha avaluat escassament en pacients pediàtrics. Així, la realització d’aquest treball es justifica per la idiosincràsia de la tuberculosi pediàtrica així com per l’escassa evidència prèvia sobre l’ús del QFT-Plus en pediatria. MÈTODES I OBJECTIUS:

Els pacients que conformen els quatre treballs de la tesi han estat reclutats transversal i multicèntricament en el si de la pTBred. S’hi van incloure 1751 pacients menors de 18 anys a qui es va fer el test QFT-Plus. El primer estudi tenia com a objectiu estudiar la sensibilitat del QFT- Plus per diagnosticar la malaltia tuberculosa; el segon, avaluar-ne l’especificitat en pacients sotmesos al QFT-Plus per sospita clínica de malaltia però amb un diagnòstic alternatiu al de tuberculosi; el tercer, estudiar la sensibilitat per a tuberculosi i també el rendiment del test en casos d’infecció latent, així com determinar els factors independentment associats que el test presenti un resultat indeterminat; i el quart, avaluar el paper específic del TB2 i determinar com varia en el temps la concentració d’IFNγ en pacients un cop han rebut tractament antituberculós. RESULTATS:

La sensibilitat del QFT-Plus per a tuberculosi va resultar del 83%, similar a la del QuantiFeron Gold-in-tube (QFT-GIT), predecessor del QFT-Plus. La sensibilitat va ser major en pacients amb malaltia confirmada. La sensibilitat del PPD va ser similar a la del QFT-Plus. Per contra, la concordança entre ambdós tests va ser moderada. L’especificitat va resultar del 91,5%, similar a la d’estudis que avaluaven l’especificitat del QFT-GIT seguint la mateixa metodologia. D’entre els infants amb infecció latent, la taxa de positivitat del QFT-Plus va ser del 68,2%, essent la concordança entre QFT-Plus i PPD en aquests pacients del 54,7%. Mitjançant una regressió logística, es van identificar com a factors de risc independents de presentar un resultat indeterminat per al test: 1) edat menor de 5 anys; 2) recompte baix de limfòcits; i 3) nivells elevats de proteïna C reactiva. Al quart estudi s’hi van reclutar 295 pacients amb un QFT-Plus positiu. Es va avaluar la diferència de concentració d’IFNγ entre ambdós tubs reactius (DCI) com a marcador subrogat de la resposta dels limfòcits CD8. Ni en el global dels pacients ni en aquells en qui caldria esperar una resposta CD8 més marcada no es va veure una DCI significativa. Estudis citomètrics previs mostraven detecció de resposta CD8 al TB2 però també, i sovint de manera més marcada, al TB1; de manera que el QFT-Plus podria no estar correctament dissenyat per a la detecció de resposta específica CD8.

Es va repetir el test a 65 pacients amb un resultat positiu, un cop van finalitzar el tractament antituberculós. Només la meitat dels infants van presentar una disminució marcada dels nivells d’IFNγ, sense que resultés possible la identificació d’un perfil concret de pacient en qui la concentració disminuís més marcadament. Així, no sembla que el test sigui útil per a la monitorització de la resposta al tractament.

[eng] INTRODUCTION:

Young children infected with Mycobacterium tuberculosis are at increased risk of developing active tuberculosis. Thus, identifying latent tuberculosis infection through immunodiagnostic tests is essential to reduce the risk of disease progression. QuantiFeron-Plus test (QFT-Plus) is based on the detection of released interferon gamma (IFNγ). Distinctively, it has a second reactive tube (TB2), which is meant to be able to evaluate the response of CD8 lymphocytes. However, there is a lack of previous studies evaluating this test in pediatric patients. OBJECTIVES AND METHODS:

This thesis includes four articles. Patients were recruited within the pTBred network. Up to 1751 children younger than 18 years tested with QFT-Plus were finally included. The objectives of these articles were: a) to evaluate both the sensitivity and specificity of QFT- Plus; b) to analyze its performance in patients with latent infection; c) to determine independent risk factors to present an indeterminate result; d) to describe the specific role of the TB2; and e) to identify released IFNγ concentration changes after completing tuberculosis treatment. RESULTS:

The sensitivity of QFT-Plus was 83% and its specificity was 91.5%, similarly to previously reported results for its predecessor QuantiFeron Gold-in-tube. TST sensitivity was similar to that of QFT- Plus, whereas the concordance between both tests was moderate. Among children with latent infection, the QFT-Plus positivity rate was 68.2%, while the concordance between QFT-Plus and TST in these patients was 54.7%. Using logistic regression, the following independent risk factors for presenting an indeterminate result were identified: 1) age under 5 years; 2) low lymphocyte account; and 3) elevated C- reactive protein levels. In the fourth study, we included 295 patients with a positive QFT-Plus result. The difference in IFNγ concentration (DIC) between both reagent tubes was used as a surrogate marker of CD8 response. We did not observe a significant DIC, nor in the overall of patients neither in those in whom an increased CD8 response would be expected. Sixty-five patients with an initial positive result had the test repeated after completing the treatment. Only half of them presented a significant decrease in IFNγ levels. Thus, QFT-Plus does not appear to be useful for monitoring treatment response.