Inmunoterapia dirigida: estudio preclínico de la eficacia anti-tumoral de CAR-T y CAR-CB-NK para el tratamiento de neoplasias hematológicas de célula B madura

dc.contributor
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
dc.contributor.author
Pérez Amill, Lorena
dc.date.accessioned
2023-06-27T07:32:59Z
dc.date.available
2023-06-27T07:32:59Z
dc.date.issued
2020-07-29
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/688551
dc.description
Programa de Doctorat en Biomedicina / Tesi realitzada a l'Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
ca
dc.description.abstract
[spa] El cáncer es definido como el crecimiento anormal de un grupo de células debido a anomalías en los circuitos de regulación que lideran la proliferación y homeóstasis de las células sanas. Las neoplasias hematológicas son generalmente enfermedades de gente de edad avanzada siendo la media entre los 65 y 70 años. El aumento de la esperanza de vida en los países desarrollados incrementará no solo el número de pacientes sino también de mayor edad con enfermedades hematológicas en los próximos años. Las neoplasias hematológicas de células B, en concreto el mieloma múltiple (MM) y el linfoma no Hodgkin (LNH) de célula B son enfermedades incurables o con un mal pronóstico después de una primera recaída, respectivamente. Este hecho pone de manifiesto la necesidad de invertir en nuevas terapias que den más opciones de tratamiento a estos pacientes. En los últimos años, la inmunoterapia se ha desarrollado exponencialmente dando lugar a nuevos tratamientos para distintas enfermedades. En concreto, la terapia CAR basada en la modificación genética de los linfocitos T para que expresen en su membrana un receptor antigénico quimérico (Chimeric Antigen Receptor, CARs por sus siglas en inglés) se ha posicionado como una nueva terapia con grandes resultados en neoplasias hematológicas, especialmente el CAR-antiCD19 para la leucemia linfoide aguda (LLA). Los CARs reconocerán específicamente un antígeno tumoral y ejercerán una respuesta citotóxica frente a las células tumorales que presenten ese antígeno. Sin embargo, uno de los principales problemas de esta terapia es la pérdida temprana del CAR produciendo recaídas de la enfermedad, que podría deberse a la reacción inmunológica frente a los CARs de origen murino. Además, los linfocitos T autólogos tras las varias líneas de tratamiento que reciben los pacientes, pueden no estar en condiciones óptimas para la terapia CAR. Recientemente han aparecido las células NK como fuente alternativa de células inmunes en la terapia CAR que podrían usarse de forma universal. Sin embargo, los primeros resultados en preclínica y clínica no son los esperados, debido a la dificultad de modificar las NK y la necesidad de añadir citoquinas para su proliferación. Estudio 1: La proteína BCMA fue identificada como un antígeno muy prometedor para ser usado en la terapia CART para tratar pacientes de MM en 2013. Des de entonces, varios estudios se han ido relevando en el tiempo, permitiéndonos el diseño y desarrollo de nuestro propio CARTBCMA (ARI2) y su posterior versión humanizada para evitar la posible pérdida temprana del CAR debido a la parte murina del CAR. Todos los ensayos in vitro e in vivo han demostrado que ambos CARTs, murino (ARI2m) y humanizado (ARI2h) ejercen el mismo efecto citotóxico frente a las células tumorales de MM. Además, toda la preclínica realizada en esta tesis ha sido la base para el ensayo ensayo clínico multicéntrico para pacientes de MM con el producto ARI2h en España. Otra cuestión relevante ha sido el análisis del BCMA soluble (sBCMA) en la actividad de CARTBCMA. La enzima g-secretasa libera al medio el antígeno BCMA en su forma soluble (sBCMA), disminuyendo por tanto el BCMA presente en la membrana de las células tumorales. Varios estudios aseguran que el sBCMA no afecta a la actividad del CARTBCMA mientras que otros incluido el nuestro si hemos observado una disminución de la actividad del CARTBCMA debido al sBCMA. Por tanto, creemos que el sBCMA si afecta la actividad del CART in vitro, pero es necesario estudiar si esta inhibición del sBCMA mediante inhibidores de la g-secretasa con fármacos como DAPT conllevan a Página 4 de 4 una mejora considerable en pacientes o la inhibición debida al sBCMA solo se observa en tiempos cortos como son los ensayos in vitro. Actualmente, ya hay un ensayo clínico analizando la combinación de estos inhibidores con células CART-BCMA (NCT03502577).
ca
dc.format.extent
162 p.
ca
dc.language.iso
spa
ca
dc.publisher
Universitat de Barcelona
dc.rights.license
ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
ca
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Oncologia
ca
dc.subject
Oncología
ca
dc.subject
Oncology
ca
dc.subject
Limfomes
ca
dc.subject
Linfomas
ca
dc.subject
Lymphomas
ca
dc.subject
Mieloma múltiple
ca
dc.subject
Multiple myeloma
ca
dc.subject
Hematopoesi
ca
dc.subject
Hematopoyesis
ca
dc.subject
Hematopoiesis
ca
dc.subject
Teràpia cel·lular
ca
dc.subject
Terapia celular
ca
dc.subject
Cellular therapy
ca
dc.subject
Cèl·lules T
ca
dc.subject
Células T
ca
dc.subject
T cells
ca
dc.subject
Cèl·lules B
ca
dc.subject
Células B
ca
dc.subject
B cells
ca
dc.subject
Limfòcits
ca
dc.subject
Linfocitos
ca
dc.subject
Lymphocytes
ca
dc.subject.other
Ciències de la Salut
ca
dc.title
Inmunoterapia dirigida: estudio preclínico de la eficacia anti-tumoral de CAR-T y CAR-CB-NK para el tratamiento de neoplasias hematológicas de célula B madura
ca
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
616
ca
dc.contributor.director
Urbano Ispizua, Álvaro
dc.contributor.director
Martin Antonio, Araceli Beatriz
dc.contributor.tutor
Lozano Soto, Francisco
dc.embargo.terms
cap
ca
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess


Documentos

LPA_TESIS.pdf

5.623Mb PDF

Este ítem aparece en la(s) siguiente(s) colección(ones)