Rol de las proteínas α- y γ-sinucleína en la neurotransmisión dopaminérgica nigroestriatal y mesocortical: Implicación en enfermedades neurodegenerativas y trastornos neuropsiquiátricos

dc.contributor
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
dc.contributor.author
Pavia Collado, Rubén
dc.date.accessioned
2023-07-03T08:38:38Z
dc.date.available
2023-07-03T08:38:38Z
dc.date.issued
2020-11-06
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/688596
dc.description
Tesi realitzada a Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB-CSIC) / Programa de Doctorat en Biomedicina
ca
dc.description.abstract
[spa] Las sinucleínas son una familia de proteínas pequeñas y altamente conservadas en vertebrados, especialmente abundantes en las neuronas y típicamente enriquecidas en los terminales presinápticos, donde participan en la homeostasis y el mantenimiento de la función sináptica. Entre ellas, α- y γ-sinucleína (α-Syn y γ-Syn) se expresan de modo abundante en los núcleos monoaminérgicos del cerebro y modulan varios componentes de la neurotransmisión, por lo que constituyen dianas moleculares de alto interés en las enfermedades neuropsiquiátricas y neurodegenerativas. Gran cantidad de evidencias vinculan a la proteína α-Syn con la enfermedad de Parkinson (PD), incluyendo la presencia de agregados proteicos insolubles que contienen la forma fosforilada de α-Syn, así como mutaciones en el gen que codifica para α-Syn. Sin embargo, se conoce menos acerca de la γ-Syn, que también se ha visto implicada en la fisiopatología de enfermedades neurodegenerativas y varias sinucleinopatías. La presente tesis se ha centrado en el estudio de la distribución y localización celular de γ-Syn en el cerebro de ratón, así como el papel fisiológico de la misma en la regulación de la neurotransmisión dopaminérgica (DA). Para ello se utilizaron dos modelos murinos diferentes, con: 1) sobreexpresión de γ-Syn en las neuronas DA de la substantia nigra compacta / área tegemental ventral (SNc/VTA) usando un vector adenoasociado con promotor de citomegalovirus (AAV10-CMV-mouse-γ-Syn), y 2) expresión reducida (knockdown) de γ-Syn en las neuronas DA de SNc/VTA, inducida por oligonucleótidos inhibitorios (siRNA y ASO). Además, también se examinó si la terapia no viral basada en un oligonucleótido antisentido contra α-Syn conjugado con indatralina (IND-1233-ASO), previamente evaluado en ratones normales y en monos envejecidos, es eficaz en modelos murinos transgénicos de PD portadores de formas mutadas del gen SNCA (αSyn*A30P*A53T) y LRRK2 (LRRK2*G2019S). γ-Syn se ha caracterizado expresándose selectivamente en los núcleos monoaminérgicos del cerebro de ratón: SNc/VTA, núcleos del rafe (DR) y locus coeruleus (LC), así como en los núcleos de la habénula. Mediante la sobreexpresión por AAV10 se han conseguido duplicar de manera estable los niveles de γ-Syn en la SNc/VTA. El silenciamiento por la aplicación local de un ASO conjugado con indatralina ha reducido un 20-25% la expresión de γ-Syn en la SNc/VTA, mientras que la administración intracerebroventricular ha reducido sus niveles un 40% en los núcleos monoaminérgicos. Mediante ambos modelos se ha demostrado que γ-Syn modula negativamente la liberación de DA y la función de recaptación del transportador de DA en la neurotransmisión nigroestriatal y mesocortical. Además, los ratones con sobreexpresión de γ-Syn mostraron alteraciones en la coordinación motora, la memoria a corto plazo y el aprendizaje. Los ratones transgénicos αSyn*A30P*A53T mostraron incrementos de la forma humana de α-Syn en la SNc/VTA y el LC, con niveles 3-4 veces superiores a la α-Syn endógena. Paralelamente, los ratones presentaron una menor liberación sináptica de DA en el cuerpo estriado y un mayor aumento de DA frente a la infusión de anfetamina; además, los ratones transgénicos mostraron una menor actividad locomotora y un comportamiento de tipo ansioso. La administración intracerebroventricular de IND-1233-ASO durante 28 días redujo la expresión de la forma humana de α-Syn un 40%, dejando una mejoría en las alteraciones de la neurotransmisión DA, pero no sobre los déficits conductuales. En el modelo LRRK2*G2019S, los ratones presentaron un ligero aumento de la expresión de α-Syn en la SNc/VTA; además, también se detectó una mayor recaptación de DA estriatal y defectos en la memoria a corto plazo. La administración sostenida de IND-1233-ASO durante 28 días no fue capaz de disminuir la expresión de α-Syn en la SNc/VTA de los ratones LRRK2*G2019S.
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dc.format.extent
243 p.
ca
dc.language.iso
spa
ca
dc.publisher
Universitat de Barcelona
dc.rights.license
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dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Neurotransmissió
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dc.subject
Neurotransmisión
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dc.subject
Neural transmission
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dc.subject
Dopamina
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dc.subject
Dopamine
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dc.subject
Oligonucleòtids
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dc.subject
Oligonucleótidos
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dc.subject
Oligonucleotides
eng
dc.subject
Models animals en la investigació
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dc.subject
Modelos animales en investigación
spa
dc.subject
Animal models in research
eng
dc.subject.other
Ciències de la Salut
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dc.title
Rol de las proteínas α- y γ-sinucleína en la neurotransmisión dopaminérgica nigroestriatal y mesocortical: Implicación en enfermedades neurodegenerativas y trastornos neuropsiquiátricos
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dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
616.8
ca
dc.contributor.director
Bortolozzi Biasoni, Analía
dc.contributor.director
Artigas Pérez, Francesc
dc.contributor.tutor
Saura Martí, Josep
dc.embargo.terms
cap
ca
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess


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